細胞老化の形態学的兆候。細胞の老化 (in vitro)

今日、細胞老年学と呼ばれる科学は、細胞の再生と老化の研究に取り組んでいます。科学者たちは、細胞の自然な老化とその後の死という単純なプロセスが存在するだけでなく、それが遺伝子レベルでプログラムできることを確立することに成功しました。

上で説明したように、このプロセスは「アポトーシス」とも呼ばれます。このプログラムは各人の遺伝子レベルで定められており、その主な目的は、不要になった過剰な細胞物質を体から取り除くことです。

現在までに、科学者たちは、体内の細胞の老化プロセスが正確にどのように進行するかについて、いくつかの理論を同時に提示することができました。

今日、科学者は人体の結合組織の細胞の老化過程を研究するさまざまな研究を非常に積極的に行っています。これらの細胞は体中に存在し、人間の生命にとって重要な体のほぼすべての代謝プロセスに直接的かつ積極的に関与しています。

結合組織細胞または線維芽細胞が、人体の細胞だけでなく他のすべてのシステムを文字通り「強制」して老化させることをほぼ100パーセント確信している科学者のグループがいます。つまり、生物全体が同時に老化するのです。

現在進行中の研究のおかげで、科学者たちは、体細胞の老化プロセスにおける特定の役割が突然変異に割り当てられていると判断することができました。結局のところ、ご存知のとおり、DNA には、まさに特定の突然変異の結果として現れるミトコンドリアが徐々に蓄積されています。

細胞破壊の過程では、p53タンパク質などの特定のタンパク質が重要な役割を果たします。たとえば、特定の状況により腫瘍細胞が人体に出現すると、アポトーシス、つまり自然破壊のプロセスが即座に活性化されます。

このプロセスが細胞の老化においてどのような役割を果たしているかを正確に確立することもできましたが、今日まで科学者たちはこの理論を完全に確立できていないため、本質的にはもっぱら理論的なものです。筋肉に関してはさまざまな研究が行われており、そのたびに科学者たちは完全に矛盾した結果を導き出します。

人体の細胞の老化プロセスに直接影響を与えるもう 1 つの重要な要因があります。これは徐々に進行するリンパ球細胞の分解です。霊長類を対象とした研究が行われ、その結果、毎日の食事に最小限のカロリーが含まれていれば、免疫細胞の老化が自然に遅くなることが示されています。

同時に、血液の一部であり、炎症の発症時に現れる物質、これがユニークなC反応性タンパク質である物質によって、老化のプロセスを遅らせることができます。危険なオンコウイルスに感染すると、その結果、免疫力が自然に萎縮する急速なプロセスの開始につながる可能性があり、したがって体の防御システムもダメージを受け始めます。

細胞や人体全体の若さは、テロメラーゼという特殊な物質と直接関係しています。この物質は、反復可能な DNA 分子のユニークな部分を追加する能力を持つ特別な酵素の 1 つです。このプロセスの結果、細胞は文字通り無限の複製などの機能を獲得し、その後死ぬことはなく、さらに分裂し続けます。

たとえば、この独特の物質（テロメラーゼ）のかなり高い活性が胚細胞で観察されます。この酵素が徐々に消滅する結果として、細胞の老化が起こります。

ここ 2 ～ 3 年は、老年学にとって文字通り画期的な出来事となりました。まず科学者たちは、絶食の助けを借りて酵母、線虫、さらにはマウスの寿命を延ばす方法を発見し、次に活動的な寿命を延ばすことができるいくつかの遺伝子を発見しました。生殖器系、脂肪組織の発達と平均余命との関連性を発見することさえ可能でした。

しかし、老化の分子および細胞の基礎に対するアプローチは数十年前から変わっていません。分裂中に必然的に生じる突然変異の蓄積、タンパク質の段階的な破壊、「予備」システムの枯渇です。

ソーク生物学研究所の Martin Hetzer らは、この理解を大幅に改良することができました。

摩耗についての一般的な言葉の背後には、核と細胞の間の内容物の選択的な交換を確実にする核孔の働きの少なくとも混乱があります。

5から数百マイクロメートルという顕微鏡的なサイズにもかかわらず、細胞自体にはさらに数十の細胞小器官が含まれており、その主なものは核であり、細胞内および細胞外のすべてのプロセスの制御を提供します。（精子の）体積の最大 80% を占める核の内部には、DNA 配列に暗号化された遺伝情報という最も価値のあるものがあります。

もし核膜がなければ、多くの突然変異とコードの読み取り失敗により、細胞は生存できなくなるでしょう。しかし、染色体を囲む二重膜にもかかわらず、

遺伝装置は孤立しているわけではありません。さまざまな種類の RNA が常に核から出てタンパク質合成を制御し、一方、転写因子を活性化するシグナルが内部に浸透します。

生物全体のレベルで機能する大きなバリアの場合と同様、核バリアにも選択的透過性があります。たとえば、脂溶性分子は、ステロイドホルモンであれ、特定の医薬品であれ、膜自体を容易に透過します。薄い油膜が点在しています。

しかし、核酸、タンパク質、その他の親水性化合物は、特別なチャネルである核細孔を通過する運命にあります。通過する分子の多様性にもかかわらず、ほとんどの生物では細孔自体が非常に保守的に配置されており、八角形の頂点に位置するタンパク質分子と同様に、内部チャネルと対称的な外部部分で構成されています。

ヘッツァーと『Cell』誌の論文の共著者らが示したように、時間の経過とともにこれらの細孔は「漏れ」始め、それがより「顕著な」結果、つまり脳の血管に沿ったアミロイド斑の沈着、脳の軟骨の破壊を引き起こす。関節、心臓の「劣化」。

科学者らは、筋肉細胞、そして線虫 C. エレガンスの生物全体を例にして、核チャネルの周辺部分は定期的に更新される一方、中心部分は細胞分裂中にのみ再構築されることを実証しました。最初に破壊され、その後再形成されます。したがって、核孔は徐々に「磨耗」しますが、他の細胞内システムとは異なり、更新されず、それが「漏出」につながります。その結果、突然変異原だけでなく、遺伝装置の作動を妨害する他の分子も核に侵入します。

皮膚細胞や腸上皮が常に新しくなっている場合には、そのような問題は生じませんが、生涯を通じて実質的に分裂しない神経細胞や筋肉細胞についてはどうでしょうか。それらの代謝が核からの「シグナル」だけでなく、遺伝装置の迅速な介入を必要としない確立された反応のカスケードにも結びついていることは驚くべきことではない。

ヘッツァーの発見は、老化理論における別の「自給自足」仮説にはなりませんでした。科学者たちは、長い間老年学者の主な敵となってきた活性酸素種がどのようにして核孔の磨耗を促進し、それによって細胞全体の老化を促進するかを実証した。これらの「漏れ」を補うシステムがまだ存在することが期待されており、それが発見できれば、これは活動的長寿の研究における新たな段階となるだろう。

老化のプロセスは普遍性があるにもかかわらず、明確に定義するのが困難です。加齢に伴い、ほぼすべての臓器系に生理学的および構造的な変化が起こります。老化においては、遺伝的および社会的要因、栄養の性質、ならびにアテローム性動脈硬化症、糖尿病、変形性関節症などの加齢に関連した疾患が非常に重要です。加齢に伴う細胞損傷も体の老化の重要な要素です。

年齢とともに、多くの細胞機能が徐々に損なわれます。ミトコンドリアにおける酸化的リン酸化の活性、酵素および細胞受容体の合成が低下します。老化した細胞は、栄養素を吸収し、染色体損傷を修復する能力が低下します。老化した細胞の形態学的変化には、不規則で分葉状の核、多形性の空胞化ミトコンドリア、小胞体の減少、および層状複合体の変形が含まれます。同時に、リポフスチン色素の蓄積が起こります。

細胞の老化は多因子のプロセスです。これには、細胞老化の内因性分子プログラムだけでなく、細胞生存プロセスの進行性侵入をもたらす外因性の影響も含まれます。

細胞の老化現象は、インビトロの実験で集中的に研究されています。老化した細胞では、老化に特有の遺伝子の活性化が起こり、成長調節因子である遺伝子が損傷し、成長阻害因子が刺激され、他の遺伝的メカニズムのスイッチもオンになることが示されています。

遺伝子欠陥は染色体のテロメトリック短縮による可能性があることが示唆されています。テロメアは、染色体の末端部分を安定化し、核マトリックスに結合させる上で重要な役割を果たします。たとえば、細胞培養の最後の継代や老人の細胞培養では、テロメアの長さが減少します。テロメアの長さとテロメラーゼ活性の間には関係があることがわかっています。

老化中の後天性細胞損傷は、フリーラジカルの作用により発生します。これらの損傷の原因は、電離放射線への曝露、またはビタミン E やグルタチオンペルオキシダーゼなどの抗酸化防御機構の活性の進行性の低下である可能性があります。フリーラジカルによる細胞損傷にはリポフスチンの蓄積が伴いますが、色素自体は細胞に対して毒性はありません。さらに、LPOL とフリーラジカルは、核とミトコンドリアの両方の核酸に損傷を与えます。ミトコンドリア DNA の突然変異と破壊は年齢とともに劇的に増加します。フリー酸素ラジカルは酵素などのタンパク質修飾の形成も触媒し、サイトゾルに含まれる中性プロテアーゼやアルカリ性プロテアーゼの損傷を受けやすくし、細胞機能のさらなる破壊につながります。

細胞内および細胞外タンパク質の翻訳後変化も加齢とともに発生します。このような変化の種類の 1 つは、タンパク質の非酵素的グリコシル化です。たとえば、加齢に伴う水晶体タンパク質のグリコシル化が老人性白内障の根底にあります。

最後に、実験動物における加齢によるインビトロでのストレスタンパク質の形成障害に関するデータがある。ストレスタンパク質の形成は、さまざまなストレスに対する最も重要な防御機構です。

細胞の老化は多因子のプロセスであり、太古の昔から科学者の関心事でした。このプロセスには、細胞老化の内因性分子プログラムだけでなく、細胞生存プロセスの進行性侵入をもたらす外因性の影響も含まれます。

年齢とともに、多くの細胞機能が徐々に損なわれます。老化した細胞は、栄養素を吸収し、染色体損傷を修復する能力が低下します。老化した細胞の形態学的変化。ミトコンドリアにおける酸化的リン酸化およびその空胞化の活性が低下し、小胞体が減少し、酵素および細胞受容体の合成活性が低下します。老化の過程で細胞核にどのような変化が起こるのか。

細胞の核遺伝物質の保管と実行の場所であり、細胞内のタンパク質合成プロセスの構築と制御の計画です。

主要 コアコンポーネントは：

核膜。
クロマチン。
核小体。
核マトリックス。

核は常に細胞内の特定の場所に局在しています。細胞核が果たす主な機能は、遺伝情報の保存、使用、伝達です。さらに、核はリボソームサブユニットの形成にも関与しています。

細胞内の核は、有糸分裂 (分裂中) と間期 (分裂の間) の 2 つの状態にあります。間期中、顕微鏡で見ると、生きた細胞の核には核小体だけが見え、光学的には空に見えます。糸や粒の形をした核の構造は、細胞に損傷因子が作用したとき、つまり生と死の境界状態に陥ったときにのみ観察できます。この状態から、細胞は通常の生活に戻ることもあれば、死ぬこともあります。

核シェル - 主な機能 - バリア。それは、核の内容物を細胞質から分離し、核と細胞質の間の高分子の自由な輸送を制限すること、および核内の秩序を作り出すこと、つまり染色体物質を固定することを担当します。核膜は核外膜と内核膜で構成されています。

細胞の細胞質と直接接触している核膜の外膜には、小胞体の適切な膜系に起因すると考えられる多くの構造的特徴があります。まず第一に、そのような特徴には、硝子質の側に多数のポリリボソームが存在すること、および外核膜自体が顆粒小胞体の膜に直接通過できることが含まれる。

核内膜は、核の染色体物質と関連しています。核質の側から見ると、原線維からなるいわゆる原線維層が核内膜に隣接していますが、これはすべての細胞に特徴的なものではありません。

核膜は連続的ではありません。 2 つの核膜の融合の結果として形成される核孔があります。この場合、丸みを帯びた貫通孔が形成される。核膜のこれらの穴は、複雑に組織化された球状および原線維構造で満たされています。核細孔の数は細胞の代謝活動に依存します。細胞内の合成プロセスが激しくなるほど、細胞核の単位表面積あたりの細孔の数が多くなります。

クロマチン（ギリシャ語の彩度から - 色、ペイント） - これは間期核の主な構造です。化学的には、さまざまな度合いの螺旋（ねじれ）をもったタンパク質と DNA の複合体です。 DNA はヌクレオチドの配列であり、誰にとっても個別でユニークです。これは、身体の構造、機能、発達 (老化) の特徴を決定する独自の暗号またはコードです。つまり、老化の特徴は遺伝するのです。

形態学的には、ヘテロクロマチンとユークロマチンの 2 種類のクロマチンが区別されます。 ヘテロクロマチン間期で部分的に凝縮された染色体の一部に相当し、機能的に不活性です。 ユークロマチン- これらは、間期の機能的に活性なクロマチンで分解された染色体の一部です。

有糸分裂中、すべてのユークロマチンは最大限に凝縮され、染色体の一部になります。この期間中、染色体は合成機能をまったく実行しません。場合によっては、間期の染色体全体が滑らかなヘテロクロマチンのように見える一方で、凝縮した状態のままになることがあります。たとえば、女性の体の体細胞の X 染色体の 1 つは、胚形成の初期段階 (卵割中) にヘテロクロマ化を受け、機能しません。このクロマチンは性クロマチンまたはバー小体と呼ばれます。

クロマチンタンパク質は乾燥質量の 60 ～ 70% を占め、次の 2 つのグループに分けられます。

ヒストンタンパク質;
非ヒストンタンパク質。

ヒストンタンパク質(ヒストン) - 塩基性アミノ酸 (主にリジン、アルギニン) を含むアルカリ性タンパク質。それらは、DNA分子の長さに沿ってブロックの形で不均一に配置されています。 1 つのブロックには、ヌクレオソームを形成する 8 つのヒストン分子が含まれています。ヌクレオソームは、DNA の圧縮とスーパーコイルによって形成されます。

非ヒストンタンパク質はヒストン数の 20% を占め、間期核は核内に核タンパク質マトリックスと呼ばれる構造ネットワークを形成します。このマトリックスは、核の形態と代謝を決定する枠組みを表します。

核- 核の最も密度の高い構造であり、染色体の誘導体であり、間期でのRNAの濃度が最も高く活発に合成される遺伝子座の1つですが、独立した構造または細胞小器官ではありません。

核小体は不均一な構造をしており、顆粒と原線維という 2 つの主要な成分で構成されています。顆粒成分は顆粒（リボソームの成熟サブユニット）で表され、周囲に沿って局在しています。原線維成分はリボソーム前駆体のリボ核タンパク質鎖であり、核小体の中心部分に集中しています。

核小体の超微細構造は RNA 合成の活性に依存します。合成レベルが高い場合、核小体内に多数の顆粒が検出されますが、合成が停止すると顆粒の数が減少し、核小体は高密度の原線維鎖に変わります。好塩基性の性質を持つ。

核マトリックス (核質) は、クロマチンと核小体の間の空間を満たす核の液体部分です。

核質は主にタンパク質、代謝産物、イオンで構成されています。核膜の線維層は核マトリックスの一部です。核骨格はおそらく、DNA ループが結合するタンパク質骨格の形成に寄与していると考えられます。

細胞の生理的老化成長が不可逆的に停止した状態です。体の老化は細胞の老化に基づいています。これは、テロメアの短縮、DNA修復システムの欠陥の結果として起こるゲノムの再構成によって引き起こされます。

老化した細胞では特定の遺伝子が活性化され、調節因子が損傷され、成長阻害因子が刺激され、他の遺伝的メカニズムも活性化されることが証明されています。科学者らは、遺伝子欠陥は染色体のテロメア短縮による可能性があると示唆しています。

テロメアは、染色体の末端部分を安定化し、核マトリックスに結合させる上で重要な役割を果たします。テロメアの長さは、老人の細胞では減少します。テロメア長とテロメラーゼ活性の間には関係が見出されており、その結果、細胞染色体のテロメア領域の長さが増加するか、一定レベルに留まります。

老化した細胞は若い細胞のようには見えません。これは、過剰な DNA 断片や誤った細胞タンパク質の蓄積、さらには核小体 (細胞核に位置するタンパク質と核酸のクラスター) の異常な構造の出現として現れます。）。また、これらの細胞は複製老化を受けます。つまり、特定の回数 (約 50 回) 分裂することができます。

科学者たちは次のことも発見しました 場合によってはカウンターをリセットすることも可能です。同時に、特殊なNDT80遺伝子がどのように活性化されるのかを知ることができました。この遺伝子の想定される役割を確認するために、研究者らは、古くなって再生できなくなった細胞でこの遺伝子を活性化させた。 NDT80 を含めることで二重の効果がもたらされました。細胞は通常の 2 倍長く生存し、加齢に伴う核小体の欠陥が修正されました。これは、核小体の異常が細胞老化の鍵の 1 つを握っていることを示しています (2 番目の鍵であるテロメアについては、よりよく理解されています)。残念ながら、セルクロックをリセットするメカニズムがどのように機能するかはまだ明らかではありません。 NDT80 遺伝子によってコードされるタンパク質が転写因子であること、つまり細胞内の他の遺伝子を活性化するトリガーとして機能することだけが知られています。

フリーラジカルによる老化理論の信奉者は、老化中に後天的に細胞が損傷を受けるとフリーラジカルの作用で起こると信じています。これらの損傷の原因は、電離放射線への曝露、またはビタミン E などの抗酸化防御機構の活性の進行性の低下である可能性があります。さらに、フリーラジカルは核とミトコンドリアの両方の核酸に損傷を引き起こします。ミトコンドリア DNA の突然変異と破壊は、加齢とともに単純に「劇的」になります。フリー酸素ラジカルは酵素などのタンパク質修飾の形成も触媒し、サイトゾルに含まれる中性プロテアーゼやアルカリ性プロテアーゼの損傷を受けやすくし、細胞機能のさらなる破壊につながります。

このように、細胞の老化プロセスは多様です。それはさまざまな要因によって引き起こされ、さまざまなシグナル伝達経路を通過します。細胞ごとに老化のプロセスは異なり、発生する時点も異なりますが、いずれの場合も細胞の機能不全と死につながります。細胞の老化の原因とそれが体全体の老化に及ぼす影響についての議論の論点はまだ定まっておらず、科学者たちは抗老化剤の開発にとって重要な多くの疑問に対する答えをまだ見つけていない。

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コンテスト「bio/mol/text」の記事: 細胞の老化現象が線維芽細胞培養で証明されてから50年以上が経過しましたが、古い細胞の存在は 生物の中で長い間疑問に思っていた。老化の証拠はなかった 個々の細胞老化に重要な役割を果たす 生命体。近年、細胞老化の分子機構、がんや炎症との関係が発見されています。現代の概念によれば、炎症はほぼすべての加齢に関連した病気の発生において主導的な役割を果たし、最終的には身体を死に至らしめることになります。古い細胞は、一方では腫瘍抑制因子として機能し（細胞分裂を不可逆的に停止し、周囲の細胞の形質転換のリスクを軽減するため）、他方では、古い細胞の特異的な代謝が炎症や炎症を引き起こす可能性があることが判明しました。隣接する前癌細胞が悪性前癌細胞に変化すること。現在、臓器や組織の古い細胞を選択的に除去し、臓器やがんの変性を防ぐ薬剤の臨床試験が進行中です。

人間の体には約 300 種類の細胞があり、それらはすべて 2 つの大きなグループに分けられます。分裂して増殖できる細胞 (つまり、 有糸分裂能力がある）、その他 有糸分裂後- 分裂しない：これらは、分化の極限段階に達したニューロン、心筋細胞、顆粒白血球などです。

私たちの体内には、使い果たされた細胞や死にかけている細胞と置き換わる、絶えず分裂する細胞のプールが存在する、再生中の組織があります。このような細胞は、腸の陰窩、皮膚の上皮の基底層、骨髄（造血細胞）に見られます。細胞の再生は非常に集中的に起こる可能性があります。たとえば、膵臓の結合組織細胞は 24 時間ごと、胃粘膜の細胞は 3 日ごと、白血球は 10 日ごと、皮膚細胞は 6 週間ごとに、約 70 g が増殖します。小腸の細胞は毎日体から除去されます。

幹細胞は、ほぼすべての臓器や組織に存在し、無限に分裂することができます。組織の再生は幹細胞の増殖によって起こります。幹細胞は分裂するだけでなく、組織の細胞に分化し、その細胞の再生が起こります。幹細胞は、心筋、脳（海馬および嗅球）およびその他の組織に存在します。これは、神経変性疾患や心筋梗塞の治療に大きな期待を寄せています。

組織が常に新しくなることは、平均余命の延長に貢献します。細胞が分裂するとき、組織の若返りが起こります。損傷した細胞の部位に新しい細胞がやって来る一方で、修復（DNA損傷の除去）がより集中的に起こり、組織損傷の場合には再生が可能です。脊椎動物が、成体になっても細胞が分裂しない同じ昆虫である無脊椎動物よりもはるかに長い寿命を持っていることは驚くべきことではありません。

しかし同時に、再生中の組織は過剰増殖を起こし、悪性腫瘍を含む腫瘍の形成につながります。これは、細胞分裂の調節不全と、活発に分裂している細胞における突然変異誘発の頻度の増加によるものです。現代の概念によれば、細胞が悪性の性質を獲得するには、4〜6 個の突然変異が必要です。突然変異はまれであり、細胞ががん化するには（これはヒトの線維芽細胞の場合と推定されています）約100回の分裂が必要です（この分裂数は通常40歳前後の人で起こります）。

とりわけ、突然変異は異なる突然変異であることを覚えておく価値があります。最新のゲノム研究によると、人は各世代で約60の新たな突然変異（両親のDNAにはなかったもの）を獲得します。明らかに、それらのほとんどはまったく中立です (「1,000 を移動: ヒトゲノミクスの第 3 段階」を参照)。 - エド。

自分自身を守るために、体内には特別な細胞機構が形成されています。 腫瘍抑制。そのうちの 1 つは細胞の複製老化 ( 老化）、これは細胞周期の G1 段階での細胞分裂の不可逆的な停止にあります。老化すると細胞は分裂を停止し、成長因子に反応しなくなり、アポトーシスに対して抵抗力を持つようになります。

ヘイフリック限界

細胞の老化現象は、1961 年に線維芽細胞培養の Leonard Hayflick らによって初めて発見されました。ヒト線維芽細胞の培養中の細胞は良好な条件下で限られた時間生存し、約 50 ± 10 倍に増殖できることが判明し、この数値はヘイフリック限界と呼ばれるようになりました。ヘイフリックの発見以前は、細胞は不滅であり、老化と死は生物全体の特性であるという考えが一般的でした。

この概念は反駁の余地のないものと考えられていましたが、これは主に、ニワトリの心臓細胞の培養を 34 年間維持していたカレルの実験によるものです (カレルは彼の死後にのみ廃棄されました)。しかし、後で判明したように、カレル培養の不死性は人工物であり、細胞増殖のために培地に添加された胚血清とともに、胚細胞自体もそこに到達したためです（そして、おそらく、カレル文化は当初のものとはかけ離れたものになった）。

がん細胞はまさに不滅です。したがって、1951 年にヘンリエッタ・ラックスの子宮頸部腫瘍から単離された HeLa 細胞は、今でも細胞学者によって使用されています (特に、ポリオワクチンは HeLa 細胞を使用して開発されました)。これらの細胞は宇宙にも存在しました。

ヘンリエッタ・ラックスの不死性に関する興味深い物語については、「ヘンリエッタ・ラックスの不死細胞」および「HeLa 細胞の相続人」を参照してください。 - エド。

結局のところ、ヘイフリック限界は年齢に依存します。人が高齢であるほど、培養中で細胞が 2 倍になる回数は少なくなります。興味深いことに、解凍およびその後の培養中の凍結細胞は、凍結前の分裂回数を記憶しているようです。実際、細胞内には「分裂カウンター」があり、特定の限界 (ヘイフリック限界) に達すると、細胞は分裂を停止し、老化します。老化（古い）細胞は特定の形態を持っています。それらは大きく、平らで、大きな核を持ち、高度に空胞化されており、遺伝子発現プロファイルが変化します。ほとんどの場合、それらはアポトーシスに対して耐性があります。

しかし、体の老化は細胞の老化だけでは済まされません。これははるかに複雑なプロセスです。若い生物の中にも古い細胞は存在しますが、その数はわずかです。年齢とともに老化細胞が組織に蓄積すると、加齢に関連した病気を引き起こす変性プロセスが始まります。これらの病気の要因の一つは、いわゆる老人性疾患です。 「無菌性」炎症、古い細胞による炎症誘発性サイトカインの発現に関連しています。

生物学的老化におけるもう 1 つの重要な要素は、染色体とその先端、つまりテロメアの構造です。

老化のテロメア理論

図 1. テロメア - 染色体の末端部分。人間の染色体は 23 対 (つまり 46 本) あるため、テロメアは 92 です。

1971年、私たちの同胞であるアレクセイ・マトヴェーヴィチ・オロヴニコフは、ヘイフリック限界が線状染色体の末端部分の「複製不足」に関連していると示唆しました（染色体には特別な名前があります） テロメア）。実際、細胞分裂の各サイクルにおいて、DNA ポリメラーゼが先端から DNA のコピーを合成できないため、テロメアは短縮されます。さらに、オロヴニコフはその存在を予言した テロメラーゼ（染色体の末端に反復 DNA 配列を追加する酵素）これは、そうでなければ活発に分裂している細胞において DNA がすぐに「食べられ」、遺伝物質が失われるという事実に基づいています。 (問題は、ほとんどの分化細胞ではテロメラーゼ活性が下方制御されていることです。)

テロメア (図 1) は重要な役割を果たします。テロメアは染色体の先端を安定させます。そうでないと、細胞遺伝学者が言うように、染色体は「粘着性」になってしまいます。さまざまな染色体異常の影響を受け、遺伝物質の分解につながります。テロメアは繰り返し（1000 ～ 2000 回）配列（5'-TTAGGG-3'）で構成され、染色体先端ごとに合計 10 ～ 15,000 のヌクレオチド対が得られます。テロメアの 3' 末端には、投げ縄ループの形成に関与するかなり長い一本鎖 DNA 領域 (150 ～ 200 ヌクレオチド) があります (図 2)。いくつかのタンパク質がテロメアと結合し、保護「キャップ」を形成します。この複合体はテロメアと呼ばれます。 シェルター(図3)。シェルテリンはヌクレアーゼの作用や接着からテロメアを保護しており、染色体の完全性を維持しているのは明らかにシェルテリンである。

図 2. テロメアの組成と構造。テロメラーゼ活性の非存在下で細胞分裂が繰り返されると、テロメアが短縮され、 複製老化.

図 3. テロメア複合体の構造 ( シェルター). テロメアは染色体の末端に存在し、32 mer のオーバーハング一本鎖で終わる TTAGGG タンデムリピートで構成されています。テロメア DNA と関連する 避難所- 6 つのタンパク質の複合体: TRF1、TRF2、RAP1、TIN2、TPP1、および POT1。

保護されていない染色体の末端は、細胞によって遺伝物質への損傷として認識され、DNA 修復が活性化されます。テロメア複合体はシェルタリンとともに染色体の先端を「安定化」させ、染色体全体を破壊から保護します。老化細胞では、テロメアの重大な短縮によりこの保護機能が破壊され、これに関連して染色体異常が形成され始め、それがしばしば悪性腫瘍を引き起こす。これを防ぐために、特別な分子機構が細胞分裂をブロックし、細胞は次のような状態になります。老化- 細胞周期の不可逆的な停止。この場合、細胞は増殖できないことが保証されており、つまり腫瘍を形成することができません。老化が損なわれた細胞（テロメアの機能不全にもかかわらず複製する）は、染色体異常を発症します。

テロメアの長さとその短縮率は年齢によって異なります。ヒトのテロメアの長さは、出生時の 15,000 塩基対 (kb) から出生時の 5 kb まで変化します。慢性疾患では。テロメアの長さは生後 18 か月の小児で最大となり、その後急速に減少して 12 kb になります。 5歳までに。それ以降は短縮速度が低下します。

テロメアの短縮速度は人によって異なります。したがって、この速度はストレスに大きく影響されます。 E. ブラックバーン (2009 年ノーベル生理学・医学賞受賞者) は、常にストレスにさらされている女性 (たとえば、慢性疾患の子供の母親) は、他の女性と比べてテロメアが著しく短い (約 10 年!) ことを発見しました。 E. ブラックバーンの研究室は、テロメアの長さに基づいて人々の「生物学的年齢」を判定する商用検査を開発しました。

不思議なことに、マウスは非常に長いテロメアを持っています（ヒトのテロメアは 10 ～ 15 kb であるのに対し、50 ～ 40 kb）。実験用マウスの一部の系統では、最大 150 kb のテロメア長を持っています。さらに、マウスではテロメラーゼが常に活性化されており、テロメアの短縮を防ぎます。しかし、誰もが知っているように、これによってマウスが不死になるわけではありません。それだけでなく、マウスはヒトよりもはるかに頻繁に腫瘍を発症することから、腫瘍に対する防御機構としてのテロメア短縮がマウスでは機能していないことが示唆されている。

さまざまな哺乳類のテロメアの長さとテロメラーゼ活性を比較すると、細胞の複製老化を特徴とする種の方が寿命が長く、体重が重いことが判明しました。たとえば、寿命が200年に達することもあるクジラです。分裂が多すぎると、何らかの方法で対処する必要がある多くの突然変異が生じるため、複製老化は単にそのような生物にとって必要である。おそらく、複製老化はそのような闘争のメカニズムであり、テロメラーゼの抑制も伴います。

分化した細胞の老化は異なる方法で起こります。ニューロンも心筋細胞も老化しますが、分裂はしません。たとえば、細胞の機能を妨害し、アポトーシスを引き起こす老人性色素であるリポフスチンが蓄積します。年齢とともに肝臓や脾臓の細胞に脂肪が蓄積します。

厳密に言えば、複製細胞の老化と体の老化との関係は証明されていませんが、加齢に関連した病理には細胞の老化も伴います（図4）。高齢者の悪性新生物は、ほとんどの場合、組織の再生に関連しています。先進国におけるがんは罹患率と死亡率の主な原因の 1 つであり、がんの独立した危険因子は単純に年齢です。腫瘍疾患による死亡者数は年齢とともに指数関数的に増加し、全体の死亡率も増加します。これは、老化と発がんとの間に根本的な関連があることを示しています。

図 4. β-ガラクトシダーゼ活性について組織化学的に染色されたヒト線維芽細胞株 WI-38。あ - 若い; B - 古い（老化している）。

テロメラーゼ - 予測された酵素

体にはテロメアの短縮を補う機構が備わっているに違いない――そのような仮定はA.M. によってなされた。オロヴニコフ。実際、1984 年にそのような酵素はキャロル・グライダーによって発見され、 テロメラーゼ。テロメラーゼ (図 5) は、テロメアの長さを増加させ、テロメアの複製不足を補う逆転写酵素です。 2009 年、E. ブラックバーン、K. グレーダー、D. ゾスタクは、この酵素の発見とテロメアとテロメラーゼの研究に関する一連の研究によりノーベル賞を受賞しました（以下を参照）。 「『年齢を超えた』ノーベル賞: テロメアとテロメラーゼに関する 2009 年の栄誉ある研究」).

図 5. テロメラーゼ触媒成分 (TERT 逆転写酵素)、テロメア反復の 2 コピーを含み、テロメア合成の鋳型となるテロメラーゼ RNA (hTR または TERC)、およびジスケリンタンパク質が含まれています。

E. Blackburn によると、テロメラーゼは約 70 個の遺伝子の活性の調節に関与しています。テロメラーゼは、生殖細胞系および胚組織、幹細胞および増殖細胞で活性です。これは癌性腫瘍の 90% に存在し、癌細胞の制御不能な増殖を確実にします。現在、がんの治療に使用されている薬の中には、テロメラーゼ阻害剤もあります。しかし、成体生物のほとんどの体細胞では、テロメラーゼは活性化されていません。

多くの刺激が細胞を老化状態に導く可能性があります - テロメア機能不全、突然変異誘発性環境の影響によって引き起こされる DNA 損傷、内因性プロセス、強力な分裂促進シグナル (癌遺伝子 Ras、Raf、Mek、Mos、E2F-1 などの過剰発現)、疾患実際、細胞は、癌を引き起こす可能性のある事象に反応して分裂を停止し、老化します。

ゲノムの守護者

テロメアの機能不全は、テロメアが短くなったりシェルテリン機能が破壊されたりした場合に起こり、p53タンパク質を活性化します。この転写因子は細胞を老化状態にするか、アポトーシスを誘導します。 p53 が存在しない場合、染色体の不安定性が発生します。これはヒトの癌腫の特徴です。 p53 タンパク質の変異は、乳腺癌の 50%、結腸直腸腺癌の 40 ～ 60% で見つかります。したがって、p53 は「ゲノムの番人」と呼ばれることがあります。

テロメラーゼは、高齢者に特徴的な上皮由来の腫瘍のほとんどで再活性化されます。テロメラーゼの再活性化は、がん細胞がヘイフリック限界を「見逃す」ことを可能にするため、悪性プロセスにおける重要なステップであると考えられています。テロメアの機能不全は染色体の融合や異常を引き起こし、p53 が存在しない場合、悪性新生物を引き起こすことがほとんどです。

細胞老化の分子機構について

図 6. 細胞周期のスキーム。細胞周期は 4 つの段階に分かれています。 1.G1(合成前) - 細胞が DNA 複製の準備をする期間。この段階で、DNA 損傷が検出されると、細胞周期が停止する可能性があります (修復のため)。 DNA複製にエラーが発見され、修復によって修正できない場合、細胞はSステージに進みません。 2.S(合成) - DNA 複製が起こるとき。 3.G2(合成後) - DNA 複製の精度をチェックする場合の有糸分裂のための細胞の準備。複製が不十分なフラグメントまたは合成におけるその他の違反が検出された場合、次の段階 (有糸分裂) への移行は発生しません。 4.M(有糸分裂) - 細胞紡錘体の形成、分離 (染色体の分離)、および 2 つの娘細胞の形成 (適切な分裂)。

細胞が老化状態に移行する分子機構を理解するために、細胞分裂がどのように起こるかを思い出してみましょう。

細胞の再生プロセスは増殖と呼ばれます。細胞が分裂してから分裂するまでの寿命を細胞周期といいます。増殖プロセスは、細胞自体 - 自己分泌増殖因子 - とその微小環境 - パラクリンシグナルの両方によって調節されます。

増殖の活性化は細胞膜を介して起こります。細胞膜には、主に成長因子と細胞間接触シグナルである分裂促進シグナルを感知する受容体が含まれています。成長因子は通常、ペプチドの性質を持っています (現在までに、そのうち約 100 種類が知られています)。これらは、例えば、血栓症や創傷治癒に関与する血小板成長因子、上皮成長因子、インターロイキンなどのさまざまなサイトカイン、腫瘍壊死因子、コロニー刺激因子などです。増殖の活性化後、細胞は G0 休止期を抜け、細胞周期が始まります (図 6)。

細胞周期は、細胞周期の各段階で異なるサイクリン依存性キナーゼによって調節されます。それらはサイクリンによって活性化され、多くの阻害剤によって不活化されます。このような複雑な制御の目的は、娘細胞も完全に同一の遺伝物質を持つように、可能な限りエラーを少なくして DNA 合成を保証することです。 DNA コピーの正確さの検証は、周期の 4 つの「チェックポイント」で実行されます。エラーが検出された場合、細胞周期が停止し、DNA 修復がオンになります。 DNA 構造の損傷を修復できれば、細胞周期は継続します。そうでない場合は、癌になる可能性を避けるために、細胞が（アポトーシスによって）「自殺」する方が良いでしょう。

不可逆的な細胞周期停止につながる分子機構は、サイクリン依存性キナーゼの阻害剤に関連する p53 や pRB などの腫瘍抑制遺伝子によって制御されます。 G1 期の細胞周期の抑制は、サイクリン依存性キナーゼ p21 の阻害剤を介して作用する p53 タンパク質によって行われます。転写因子 p53 は DNA 損傷時に活性化され、その機能は複製細胞のプールから発がん性の可能性のある細胞を除去することです (そのため、p53 というニックネームは「ゲノムの番人」です)。この見解は、悪性腫瘍の約 50% に p53 変異が見られるという事実によって裏付けられています。 p53 活性の別の発現は、最も損傷を受けた細胞のアポトーシスに関連しています。

細胞老化と加齢に伴う疾患

図 7. 細胞の老化と体の老化の関係。

老化細胞は加齢とともに蓄積し、加齢に伴う病気の原因となります。これらは組織の増殖能を低下させ、幹細胞のプールを枯渇させ、変性組織疾患を引き起こし、再生および再生能力を低下させます。

老化細胞は特定の遺伝子発現を特徴とし、細胞外マトリックスを破壊する炎症性サイトカインとメタロプロテイナーゼを分泌します。古い細胞は老人性炎症を遅らせ、古い線維芽細胞が皮膚に蓄積すると加齢に伴う創傷治癒力の低下を引き起こすことが判明しました（図7）。古い細胞はまた、上皮成長因子の分泌を通じて近くの前癌細胞の増殖と悪性化を刺激します。

老化細胞は多くのヒト組織に蓄積し、アテローム性動脈硬化斑、皮膚潰瘍、関節炎、前立腺や肝臓の良性および前腫瘍性過剰増殖病変に存在します。癌性腫瘍に放射線が照射されると、一部の細胞も老化状態に入り、それによって病気の再発が確実になります。

したがって、細胞の老化は負の多面発現性の影響を示しており、その本質は、若い生物にとって良いことが、古い生物にとっては悪いことになる可能性があるということです。最も顕著な例は炎症の過程です。炎症の顕著な反応は、感染症における若い生物の迅速な回復に貢献します。高齢者になると、炎症プロセスが活発になり、加齢に伴う病気が引き起こされます。現在では、炎症が神経変性疾患をはじめとするほぼすべての加齢関連疾患において決定的な役割を果たしていることが一般的に受け入れられています。