エピジェネティックな修飾。エピジェネティクス: DNAを変化させない突然変異

エピジェネティクスは比較的最近の生物学分野であり、まだ遺伝学ほど広く知られていません。これは、生物の発生または細胞分裂中の遺伝子活性の遺伝的変化を研究する遺伝学のセクションとして理解されています。

エピジェネティックな変化は、デオキシリボ核酸 (DNA) のヌクレオチド配列の再構成を伴いません。

体内では、ゲノム自体に、内部および外部要因に依存するなど、遺伝子の働きを制御するさまざまな調節要素があります。エピジェネティックなシグナルの性質やその実現メカニズムについての情報がほとんどなかったため、長い間、エピジェネティックスは認識されていませんでした。

ヒトゲノムの構造

2002 年、各国の多数の科学者による長年の努力の結果、主要な DNA 分子に含まれるヒトの遺伝装置の構造の解読が完了しました。これは、21 世紀初頭の生物学の傑出した成果の 1 つです。

生物に関するすべての遺伝情報を含む DNA はゲノムと呼ばれます。遺伝子はゲノムのごく一部を占める個別のセクションですが、同時にゲノムの基礎を形成します。各遺伝子は、人体のリボ核酸 (RNA) とタンパク質の構造に関する情報の伝達を担っています。遺伝情報を伝達する構造はコード配列と呼ばれます。ゲノムプロジェクトの結果、ヒトゲノムには30,000以上の遺伝子があると推定されるデータが得られました。現在、質量分析の新しい結果の出現により、ゲノムには約 19,000 個の遺伝子が含まれていると推定されています。

各人の遺伝情報は細胞の核に含まれており、染色体と呼ばれる特別な構造に位置しています。各体細胞には、2 つの完全な (二倍体) 染色体のセットが含まれています。それぞれの単一セット (一倍体) には、23 個の染色体 (22 個の通常染色体 (常染色体) と 1 個の性染色体 - X または Y) があります。

すべての人間の細胞のすべての染色体に含まれる DNA 分子は、規則的な二重らせんにねじれた 2 本のポリマー鎖です。

両方の鎖は、アデニン (A)、シトシン (C)、グアニン (G)、チアミン (T) の 4 つの塩基で互いに保持しています。さらに、一方の鎖の塩基 A はもう一方の鎖の塩基 T とのみ結合でき、同様に塩基 D は塩基 C と結合できます。これを塩基対形成の原理と呼びます。また、交配によって DNA の完全性が損なわれる場合もあります。

DNA は特殊なタンパク質との緊密な複合体として存在し、それらが一緒になってクロマチンを構成します。

ヒストンは核タンパク質であり、クロマチンの主成分です。それらは、2 つの構造要素を結合して複合体 (二量体) にすることによって新しい物質を形成する傾向があり、これはその後のエピジェネティックな修飾と制御の特徴です。

遺伝情報を保存する DNA は、細胞分裂のたびに自己複製 (倍増)、つまり自分自身の正確なコピー (複製) を作成します。細胞分裂中、DNA 二重らせんの 2 本の鎖間の結合が切断され、らせんの鎖が分離されます。次に、DNA の娘鎖がそれぞれの上に構築されます。その結果、DNA分子が2倍になり、娘細胞が形成されます。

DNAは、さまざまなRNAの合成（転写）が行われる鋳型として機能します。このプロセス (複製と転写) は細胞の核で行われ、プロモーターと呼ばれる遺伝子の領域から始まり、その領域にタンパク質複合体が結合し、DNA をコピーしてメッセンジャー RNA (mRNA) を形成します。

次に、後者は DNA 情報の伝達者としてだけでなく、リボソーム上でのタンパク質分子の合成 (翻訳プロセス) のためのこの情報の伝達者としても機能します。

現在、タンパク質をコードするヒト遺伝子の領域 (エクソン) はゲノムの 1.5% しか占めていないことが知られています。ゲノムの大部分は遺伝子とは何の関係もなく、情報伝達に関しては不活性です。タンパク質をコードしない遺伝子の特定された領域はイントロンと呼ばれます。

DNA から得られる mRNA の最初のコピーには、エクソンとイントロンのセット全体が含まれています。その後、特殊なタンパク質複合体がすべてのイントロン配列を除去し、エクソンを互いに接続します。この編集プロセスをスプライシングと呼びます。

エピジェネティクスは、細胞が自ら作るタンパク質の合成を制御できるメカニズムの 1 つを、まず DNA から mRNA のコピー数を決定することによって説明します。

したがって、ゲノムは凍結された DNA の一部ではなく、動的な構造、つまり 1 つの遺伝子に還元できない情報の宝庫です。

個々の細胞と生物全体の発生と機能は、1 つのゲノム内で自動的にプログラムされるのではなく、多くの異なる内部および外部要因に依存します。知識の蓄積により、ゲノム自体の中に遺伝子の働きを制御する複数の調節要素があることが判明しました。これは現在、多くの実験動物研究で確認されています。

有糸分裂中に分裂するとき、娘細胞は親からすべての遺伝子の新しいコピーの形で直接遺伝情報を継承するだけでなく、一定レベルの活性も継承します。このような遺伝情報の継承をエピジェネティック継承といいます。

遺伝子調節のエピジェネティックな機構

エピジェネティクスの主題は、DNA の一次構造の変化と関連しない遺伝子活性の継承の研究です。エピジェネティックな変化は、生物をその存在の変化する条件に適応させることを目的としています。

「エピジェネティクス」という用語は、1942 年に英国の遺伝学者ワディントンによって初めて提案されました。遺伝メカニズムとエピジェネティックな遺伝メカニズムの違いは、効果の安定性と再現性にあります。

遺伝的形質は、遺伝子に突然変異が発生するまで永久に固定されます。エピジェネティックな修飾は通常、生物の 1 世代の生存期間内に細胞に表示されます。これらの変化が次の世代に受け継がれる場合、3～4世代で再現されますが、その後、刺激因子が消滅すると、これらの変化は消失します。

エピジェネティクスの分子基盤は、遺伝装置の修飾、つまり DNA ヌクレオチドの一次配列に影響を与えない遺伝子の活性化と抑制によって特徴付けられます。

遺伝子のエピジェネティックな制御は、転写レベル (遺伝子転写の時間と性質)、細胞質への輸送のための成熟 mRNA の選択中、リボソーム上での翻訳のための細胞質内の mRNA の選択中、細胞質の不安定化などで行われます。細胞質内の特定の種類の mRNA、選択的活性化、放出後のタンパク質分子の不活性化、合成。

エピジェネティックマーカーの集合体がエピゲノムです。エピジェネティックな変化は表現型に影響を与える可能性があります。

エピジェネティクスは、健康な細胞の機能において重要な役割を果たし、遺伝子の活性化と抑制を確保し、トランスポゾン（ゲノム内で移動できる DNA 部分）の制御、さらには染色体内の遺伝物質の交換にも重要な役割を果たします。

エピジェネティックなメカニズムは、ゲノムインプリンティング (インプリンティング)、つまり対立遺伝子がどちらの親に由来するかに応じて特定の遺伝子の発現が実行されるプロセスに関与しています。インプリンティングは、プロモーターにおける DNA メチル化のプロセスを通じて実現され、その結果、遺伝子転写がブロックされます。

エピジェネティックなメカニズムにより、ヒストン修飾と DNA メチル化を通じてクロマチン内でのプロセスの開始が確実に行われます。過去 20 年にわたり、真核生物の転写制御機構に関する考え方は大きく変化しました。古典的なモデルでは、発現レベルは遺伝子の調節領域に結合し、メッセンジャー RNA の合成を開始する転写因子によって決定されると想定されていました。ヒストンおよび非ヒストンタンパク質には、核内での DNA のコンパクトなパッキングを確実にするための受動的なパッケージング構造の役割が割り当てられました。

その後の研究により、翻訳の調節におけるヒストンの役割が示されました。いわゆるヒストンコード、つまりゲノムの異なる領域で同じではないヒストンの修飾が発見されました。ヒストンコードの変化は、遺伝子の活性化と抑制を引き起こす可能性があります。

ゲノム構造のさまざまな部分が変更されます。メチル、アセチル、リン酸基、およびより大きなタンパク質分子を末端残基に結合させることができます。

すべての修飾は可逆的であり、それぞれに対してそれをインストールまたは削除する酵素が存在します。

DNAメチル化

哺乳類では、DNA メチル化 (エピジェネティックな機構) が他の動物に先駆けて研究されています。それは遺伝子抑制と相関することが示されています。実験データは、DNA メチル化が、外来性のゲノムの重要な部分 (ウイルスなど) を抑制する保護メカニズムであることを示しています。

細胞内の DNA メチル化は、複製、修復、組換え、転写、X 染色体の不活性化など、すべての遺伝的プロセスを制御します。メチル基は DNA とタンパク質の相互作用を破壊し、転写因子の結合を防ぎます。 DNA メチル化はクロマチンの構造に影響を与え、転写抑制因子をブロックします。

実際、DNA メチル化レベルの増加は、高等真核生物のゲノムにおける非コード DNA および反復 DNA の含有量の相対的な増加と相関しています。実験データによると、これはDNAメチル化が主に外来起源のゲノムの大部分（複製された一時配列、ウイルス配列、その他の反復配列）を抑制する防御機構として機能するためであることが示されています。

メチル化プロファイル (活性化または阻害) は、環境要因によって異なります。クロマチンの構造に対する DNA メチル化の影響は、外来起源のゲノムの重要な部分、つまり複製された可動要素、ウイルス、その他の反復配列を抑制するために、健康な生物の発生と機能にとって非常に重要です。

DNA メチル化は、窒素含有塩基であるシトシンの可逆的な化学反応によって起こり、その結果、メチル基 CH3 が炭素に結合してメチルシトシンが形成されます。このプロセスは、DNA メチルトランスフェラーゼ酵素によって触媒されます。シトシンのメチル化にはグアニンが必要で、その結果、リン酸 (CpG) によって分離された 2 つのヌクレオチドが生成されます。

不活性な CpG 配列の蓄積は CpG アイランドと呼ばれます。後者はゲノム内で不均一に表現されます。それらのほとんどは遺伝子プロモーターにあります。 DNA メチル化は、遺伝子プロモーター、転写領域、さらには遺伝子間空間でも発生します。

過剰メチル化されたアイランドは遺伝子の不活化を引き起こし、調節タンパク質とプロモーターの相互作用を破壊します。

DNA メチル化は遺伝子発現に大きな影響を与え、最終的には細胞、組織、および生物全体の機能に大きな影響を与えます。高レベルの DNA メチル化と抑制された遺伝子の数の間には直接的な関係が確立されています。

メチラーゼ活性の欠如による DNA からのメチル基の除去 (受動的脱メチル化) は、DNA 複製後に発生します。活性な脱メチル化では、複製に関係なく、5-メチルシトシンをシトシンに変換する酵素系が関与します。メチル化プロファイルは、細胞が存在する環境要因に応じて変化します。

DNA メチル化を維持する能力が失われると、免疫不全、癌、その他の病気が発生する可能性があります。

長い間、能動的な DNA 脱メチル化のプロセスに関与するメカニズムと酵素は不明のままでした。

ヒストンのアセチル化

クロマチンを形成する翻訳後ヒストン修飾が多数あります。 1960 年代に、ヴィンセントアルフリーは、多くの真核生物からヒストンのアセチル化とリン酸化を特定しました。

ヒストンのアセチル化および脱アセチル化酵素 (アセチルトランスフェラーゼ) は、転写の過程で役割を果たします。これらの酵素は、局所ヒストンのアセチル化を触媒します。ヒストン脱アセチラーゼは転写を抑制します。

アセチル化の影響は、電荷の変化により DNA とヒストン間の結合が弱まり、その結果クロマチンが転写因子に接近しやすくなるということです。

アセチル化は、遊離ヒストン部位への化学アセチル基（リジンアミノ酸）の付加です。 DNA メチル化と同様、リジンアセチル化は、元の遺伝子配列に影響を与えることなく遺伝子発現を変化させるエピジェネティックなメカニズムです。核タンパク質の修飾が起こる鋳型はヒストンコードと呼ばれるようになりました。

ヒストン修飾は DNA メチル化とは根本的に異なります。 DNA メチル化は非常に安定したエピジェネティックな介入であり、ほとんどの場合修正される可能性が高くなります。

ヒストン修飾の大部分はより多様です。それらは、遺伝子発現の調節、クロマチン構造の維持、細胞分化、発がん、遺伝性疾患の発症、老化、DNA修復、複製、翻訳に影響を与えます。ヒストン修飾が細胞にとって有益であれば、その修飾は非常に長期間持続する可能性があります。

細胞質と核の間の相互作用機構の 1 つは、転写因子のリン酸化および/または脱リン酸化です。ヒストンは、最初にリン酸化されたタンパク質の 1 つです。これはプロテインキナーゼによって行われます。

リン酸化転写因子は、細胞増殖を制御する遺伝子などの遺伝子を制御します。このような修飾により、染色体タンパク質の分子に構造変化が起こり、クロマチンの機能変化につながります。

上記のヒストンの翻訳後修飾に加えて、ユビキチン、SUMO などのより大きなタンパク質があり、これらは共有結合を介して標的タンパク質の側鎖アミノ基に結合し、その活性に影響を与える可能性があります。

エピジェネティックな変化は遺伝する可能性があります (遺伝子導入エピジェネティック遺伝)。しかし、遺伝情報とは異なり、エピジェネティックな変化は3～4世代で再現され、この変化を刺激する因子がなくなると消滅してしまいます。エピジェネティック情報の伝達は、減数分裂 (染色体の数が半分に減少する細胞核の分裂) または有糸分裂 (細胞分裂) の過程で発生します。

ヒストン修飾は、正常なプロセスや疾患において基本的な役割を果たします。

制御性RNA

RNA 分子は細胞内で多くの機能を果たします。その 1 つは遺伝子発現の制御です。この機能を担う制御性 RNA には、アンチセンス RNA (aRNA)、マイクロ RNA (miRNA)、および低分子干渉 RNA (siRNA) が含まれます。

異なる調節 RNA の作用機序は類似しており、二本鎖分子 (dsRNA) の形成を伴う調節 RNA の mRNA への相補的結合によって実現される遺伝子発現の抑制にあります。 dsRNA の形成自体は、リボソームまたはその他の調節因子に結合する mRNA を破壊し、翻訳を抑制します。また、二本鎖の形成後、RNA干渉現象が現れる可能性があります。細胞内で二本鎖RNAを発見したダイサー酵素は、それを断片に「切断」します。このようなフラグメント (siRNA) の鎖の 1 つは、RISC (RNA 誘導サイレンシング複合体) タンパク質複合体によって結合されます。

RISC 活性の結果、一本鎖 RNA 断片が mRNA 分子の相補配列に結合し、アルゴノートファミリーのタンパク質によって mRNA が切断されます。これらのイベントは、対応する遺伝子の発現の抑制につながります。

調節 RNA の生理学的機能は多様です。それらは個体発生の主要な非タンパク質調節因子として機能し、遺伝子調節の「古典的な」スキームを補完します。

ゲノムインプリンティング

人は各遺伝子のコピーを 2 つ持っており、1 つは母親から、もう 1 つは父親から受け継がれます。各遺伝子の両方のコピーは、どの細胞でも活性化する能力を持っています。ゲノムインプリンティングは、親から受け継いだ対立遺伝子のうち 1 つだけをエピジェネティックに選択的に発現させることです。ゲノムインプリンティングは男性と女性の両方の子孫に影響を与えます。したがって、母親の染色体上で活性なインプリントされた遺伝子は、すべての男女の子供において、母親の染色体上では活性になり、父親の染色体上では「沈黙」します。ゲノム的にインプリントされた遺伝子は、主に胎児および新生児の成長を調節する因子をコードしています。

インプリンティングは複雑なシステムであり、壊れる可能性があります。インプリンティングは、染色体欠失（染色体の一部の喪失）を持つ多くの患者で観察されます。刷り込み機構の機能不全により人間に起こる病気が知られています。

プリオン

過去 10 年間、DNA ヌクレオチド配列を変えることなく、遺伝的な表現型の変化を引き起こす可能性があるタンパク質であるプリオンに注目が集まっています。哺乳類では、プリオンタンパク質は細胞の表面に存在します。特定の条件下では、プリオンの通常の形態が変化する可能性があり、それがこのタンパク質の活性を調節します。

ウィクナー教授は、このクラスのタンパク質は、さらなる研究が必要なエピジェネティック機構の新しいグループを構成する多くのタンパク質のうちの 1 つであるとの考えを表明しました。プリオンタンパク質は正常な状態である場合もあれば、変化した状態である場合もあり、拡散する、つまり感染性をもつ可能性があります。

プリオンはもともと新しいタイプの感染因子として発見されましたが、現在では一般的な生物学的現象であると考えられており、タンパク質の立体構造に保存された新しいタイプの情報の伝達者です。プリオン現象は、エピジェネティックな遺伝と翻訳後レベルでの遺伝子発現の制御の基礎となっています。

実践医学におけるエピジェネティクス

エピジェネティック修飾は、細胞の発生および機能活性のすべての段階を制御します。エピジェネティックな制御機構の違反は、直接的または間接的に多くの病気に関連しています。

エピジェネティックな病因を持つ疾患にはインプリンティング疾患が含まれ、これらは遺伝子と染色体に分類され、現在合計 24 の疾病分類があります。

遺伝子インプリンティングの疾患では、両親の一方の染色体の遺伝子座で単一対立遺伝子の発現が観察されます。その理由は、母方と父方の起源に応じて差次的に発現する遺伝子の点突然変異であり、DNA 分子のシトシン塩基の特異的なメチル化を引き起こします。これらには以下が含まれます：プラダーウィリ症候群（父方の染色体 15 の欠失） - 頭蓋顔面異形症、低身長、肥満、筋性低血圧、性腺機能低下症、色素沈着低下および精神遅滞によって現れます。アンジェルマン症候群（母親の 15 番目の染色体に位置する重要な領域の欠失）。その主な特徴は、小短頭症、下顎の肥大、舌突出、巨大口孔、稀な歯、色素沈着です。ベックウィズ・ヴィーデマン症候群（11番目の染色体の短腕のメチル化障害）。巨大児、巨舌臍ヘルペスなどを含む古典的な三徴候によって現れます。

エピゲノムに影響を与える最も重要な要素には、栄養、身体活動、毒素、ウイルス、電離放射線などがあります。エピゲノムの変化に特に敏感な時期は、出生前期間 (特に受胎後 2 か月) と生後最初の 3 か月です。誕生。初期の胚発生中に、ゲノムは前の世代から受けたエピジェネティックな修飾のほとんどを除去します。しかし、再プログラミングのプロセスは生涯を通じて続きます。

一部の種類の腫瘍、糖尿病、肥満、気管支喘息、さまざまな変性疾患、およびその他の疾患は、遺伝子制御の違反が病因の一部である疾患に起因する可能性があります。

がんにおけるエピゴンは、DNA メチル化、ヒストン修飾の全体的な変化、およびクロマチン修飾酵素の発現プロファイルの変化によって特徴付けられます。

腫瘍プロセスは、主要なサプレッサー遺伝子の過剰メチル化による不活化と、ヘテロクロマチンの領域に位置する多数の癌遺伝子、成長因子（IGF2、TGF）および可動反復要素の活性化による低メチル化による不活化によって特徴付けられます。

したがって、腎臓の高腎腫瘍の症例の 19% では、CpG 膵島 DNA が過剰メチル化されており、乳がんと非小細胞肺がんでは、ヒストンのアセチル化レベルと腫瘍抑制因子の発現との間に関係が見出されました。アセチル化のレベルが低いほど、遺伝子発現は弱くなります。

現在、DNAメチル化酵素の活性抑制に基づく抗腫瘍薬がすでに開発・実用化されており、これによりDNAメチル化が低下し、腫瘍増殖抑制遺伝子が活性化され、腫瘍細胞の増殖が抑制されます。したがって、複雑な治療法における骨髄異形成症候群の治療には、デシタビン（デシタビン）とアザシチジン（アザシチジン）という薬が使用されます。 2015年以来、古典的な化学療法と併用した多発性骨髄腫の治療には、ヒストンデアシチラーゼ阻害剤であるパノビノスタット（パニビノスタット）が使用されています。臨床試験によると、これらの薬剤は患者の生存率と生活の質に顕著なプラスの効果をもたらします。

特定の遺伝子の発現の変化は、細胞に対する環境要因の作用の結果として発生することもあります。 2型糖尿病と肥満の発症には、いわゆる「倹約表現型仮説」が役割を果たしており、これによれば、胚発生の過程における栄養素の欠乏が病的表現型の発症につながるという。動物モデルでは、栄養失調の影響でヒストンのアセチル化レベルが低下し、ランゲルハンス島とランゲルハンス島のB細胞の分裂が遅くなり分化が障害されるDNA領域（Pdx1遺伝子座）が特定された。 2 型糖尿病に似た状態の発症。

エピジェネティクスの診断機能も積極的に開発されています。クロマチン免疫沈降 (CHIP)、フローサイトメトリー、レーザースキャンなど、エピジェネティックな変化 (DNA メチル化レベル、miRNA 発現、翻訳後ヒストン修飾など) を分析できる新しい技術が登場しており、バイオマーカーが特定されることを示唆しています。近い将来、神経変性疾患、希少な多因子性疾患、悪性新生物の研究に使用され、臨床検査の方法として導入されます。

現在、エピジェネティクスが急速に発展しています。それは生物学と医学の進歩に関連しています。

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V.V.スミルノフ 1 医学博士、教授
G.E.レオノフ

FGBOU VO RNIMUそれら。 N.I.ピロゴフロシア連邦保健省、モスクワ

表現型が形成される過程における環境との生物。 1つの細胞（接合子）に含まれる遺伝情報に基づいて、細胞種ごとに遺伝子の発現が異なることにより、分化した細胞からなる多細胞生物が発生する仕組みを研究します。エピジェネティクスは環境の変化に対する適応反応として非ゲノム遺伝の可能性を認めているため、多くの研究者が依然としてエピジェネティクスに懐疑的であることに留意すべきであり、現在支配的な遺伝子中心主義のパラダイムに矛盾する。

例

真核生物におけるエピジェネティックな変化の一例は、細胞分化のプロセスです。形態形成中に、全能性幹細胞はさまざまな多能性胚細胞株を形成し、その後、完全に分化した細胞が生じます。つまり、1つの受精卵（接合子）が分裂を繰り返して、神経細胞、筋細胞、上皮、血管内皮などのさまざまな細胞に分化します。これは、エピジェネティックなメカニズムを通じて一部の遺伝子を活性化すると同時に他の遺伝子を阻害することによって実現されます。

2 番目の例は野ネズミで実証できます。寒波の前の秋には、春よりも長くて厚い被毛で生まれますが、「春」と「秋」のマウスの子宮内発育は、ほぼ同じ条件（温度、日照時間、湿度）を背景に発生します。、など）。研究によると、髪の長さの増加につながるエピジェネティックな変化を引き起こすシグナルは、血中のメラトニン濃度勾配の変化です（春には減少し、秋には増加します）。したがって、寒冷気候が始まる前であってもエピジェネティックな適応変化（毛の長さの増加）が誘発され、その適応は生物にとって有益である。

語源と定義

「エピジェネティクス」（および「エピジェネティック・ランドスケープ」）という用語は、遺伝学とエピジェネシスという言葉の派生語として 1942 年にコンラッド・ワディントンによって提案されました。ワディントンがこの用語を作ったとき、遺伝子の物理的性質は十分にはわかっていなかったので、彼はこの用語を、遺伝子がどのように環境と相互作用して表現型を形成するかについての概念モデルとして使用しました。

ロビン・ホリデイは、エピジェネティクスを「生物の発生における遺伝子活性の時間的および空間的制御のメカニズムの研究」と定義しました。したがって、「エピジェネティクス」という用語は、DNA 配列自体を除いて、生物の発達に影響を与えるあらゆる内部要因を記述するために使用できます。

現代の科学的議論におけるこの言葉の使用はより狭いものとなっています。この単語のギリシャ語接頭辞エピ-は、遺伝的要因の「上に」または「加えて」影響を与える要因を意味しており、エピジェネティックな要因が伝統的な遺伝の分子要因に加えて、または加えて作用することを意味します。

「遺伝学」という言葉との類似性により、この用語の使用において多くの類似点が生まれました。「エピゲノム」は「ゲノム」という用語に類似しており、細胞の全体的なエピジェネティックな状態を定義します。「遺伝コード」の比喩も採用されており、「エピジェネティックコード」という用語は、さまざまな細胞で多様な表現型を生み出す一連のエピジェネティックな特徴を説明するために使用されます。「エピ突然変異」という用語は広く使用されており、多くの細胞世代で伝達される散発性因子によって引き起こされる正常なエピゲノムの変化を指します。

エピジェネティクスの分子基盤

エピジェネティクスの分子基盤は、DNA の構造には影響を与えませんが、特定の遺伝子の活性を変化させるという点で非常に複雑です。これは、多細胞生物の分化した細胞において、その特定の活性に必要な遺伝子だけが発現される理由を説明します。エピジェネティックな変化の特徴は、それらが細胞分裂中に保存されることです。ほとんどのエピジェネティックな変化は、1 つの生物の生涯内でのみ現れることが知られています。同時に、DNA の変化が精子または卵子で発生した場合、いくつかのエピジェネティックな症状が世代から世代へと伝わる可能性があります。これは、生物におけるエピジェネティックな変化は本当にその DNA の基本構造を変えることができるのか?という疑問を引き起こします。 (「進化」を参照)。

エピジェネティクスの枠組みの中で、パラミューテーション、遺伝子ブックマーク、ゲノムインプリンティング、X染色体不活化、位置効果、母性効果、その他の遺伝子発現制御機構などのプロセスが広く研究されています。

エピジェネティック研究では、クロマチン免疫沈降 (ChIP-on-chip および ChIP-Seq のさまざまな改変)、in situ ハイブリダイゼーション、メチル化感受性制限酵素、DNA アデニンメチルトランスフェラーゼ同定 (DamID)、重亜硫酸塩シーケンスなどの幅広い分子生物学技術が使用されます。。さらに、バイオインフォマティクス手法 (コンピューター支援エピジェネティクス) の使用がますます重要な役割を果たしています。

メカニズム

DNAメチル化とクロマチンリモデリング

エピジェネティック因子は、特定の遺伝子の発現活性にいくつかのレベルで影響を与え、細胞または生物の表現型の変化をもたらします。このような影響のメカニズムの 1 つはクロマチン再調節です。クロマチンは DNA とヒストンタンパク質の複合体です。DNA は球状構造 (ヌクレオソーム) で表されるヒストンタンパク質の周りに巻き付いており、その結果、核内での圧縮が確実に行われます。遺伝子発現の強度は、ゲノムの活発に発現されている領域のヒストンの密度に依存します。クロマチンのリモデリングは、ヌクレオソームの「密度」と DNA に対するヒストンの親和性を積極的に変化させるプロセスです。これは、以下に説明する 2 つの方法で実現されます。

DNAメチル化

現在までに最もよく研究されているエピジェネティック機構は、DNA シトシン塩基のメチル化です。老化時を含む遺伝子発現の調節におけるメチル化の役割に関する集中的な研究は、前世紀の 70 年代に Vanyushin B. F. と Berdyshev G. D. らの先駆的な研究によって始まりました。 DNA メチル化のプロセスは、シトシン環の C5 位にある CpG ジヌクレオチドの一部としてメチル基をシトシンに結合することから成ります。 DNA メチル化は主に真核生物に固有のものです。ヒトでは、ゲノム DNA の約 1% がメチル化されています。 DNA メチル化のプロセスには、DNA メチルトランスフェラーゼ 1、3a、および 3b (DNMT1、DNMT3a、および DNMT3b) と呼ばれる 3 つの酵素が関与しています。 DNMT3a および DNMT3b は発生の初期段階で DNA メチル化パターンの形成を行う de novo メチルトランスフェラーゼであり、DNMT1 は生物の生涯の後期段階で DNA メチル化を行うと考えられています。メチル化の機能は、遺伝子を活性化/不活性化することです。ほとんどの場合、特にプロモーター領域がメチル化されている場合、メチル化は遺伝子活性の抑制につながり、脱メチル化はその活性化につながります。 DNA メチル化の程度がわずかに変化しただけでも、遺伝子発現のレベルが大きく変化する可能性があることが示されています。

ヒストン修飾

ヒストンのアミノ酸修飾はタンパク質分子全体で発生しますが、N テール修飾はより頻繁に発生します。これらの修飾には、リン酸化、ユビキチン化、アセチル化、メチル化、SUMO化が含まれます。アセチル化は最も研究されているヒストン修飾です。したがって、アセチルトランスフェラーゼ K14 および K9 による H3 ヒストン尾部のリジンのアセチル化は、染色体のこの領域の転写活性と相関します。これは、リジンがアセチル化されると正電荷が中性に変化し、DNA 内の負電荷を帯びたリン酸基に結合できなくなるためです。その結果、ヒストンが DNA から切り離され、SWI/SNF 複合体やその他の転写因子が裸の DNA に付着し、転写を引き起こします。これはエピジェネティック制御の「シス」モデルです。

ヒストンは修飾された状態を維持することができ、複製後に DNA に結合する新しいヒストンを修飾するための鋳型として機能します。

エピジェネティックマークの再生機構は、ヒストン修飾よりも DNA メチル化の方がよく理解されています。したがって、DNMT1 酵素は 5-メチルシトシンに対して高い親和性を持っています。 DNMT1 は「半メチル化部位」（DNA の 1 つの鎖のみでシトシンがメチル化されている部位）を見つけると、同じ部位の 2 番目の鎖のシトシンをメチル化します。

プリオン

miRNA

最近、低分子干渉 RNA (si-RNA) の遺伝活性の調節における役割の研究に多くの注目が集まっています。干渉 RNA は、ポリソーム機能とクロマチン構造をモデル化することにより、mRNA の安定性と翻訳を変化させることができます。

意味

体細胞におけるエピジェネティックな遺伝は、多細胞生物の発生において重要な役割を果たします。すべての細胞のゲノムはほぼ同じですが、同時に、多細胞生物には、環境信号を異なる方法で認識し、異なる機能を実行する、異なる分化した細胞が含まれています。「細胞記憶」を提供するのはエピジェネティックな因子です。

薬

遺伝的現象とエピジェネティックな現象は両方とも人間の健康に大きな影響を与えます。遺伝子メチル化の違反、およびゲノムインプリンティングの対象となる遺伝子の半接合性によって発生するいくつかの疾患が知られています。多くの生物について、ヒストンのアセチル化/脱アセチル化活性と寿命の関係が証明されています。おそらく、これらと同じプロセスが人々の平均余命に影響を与えているのでしょう。

進化

エピジェネティクスは主に細胞の記憶との関連で考慮されますが、遺伝的変化が子孫に受け継がれる遺伝子導入エピジェネティクス効果も数多くあります。突然変異とは異なり、エピジェネティックな変化は可逆的であり、方向性がある (適応的) 可能性があります。それらのほとんどは数世代後に消滅するため、一時的な適応にしかすぎません。特定の遺伝子の突然変異の頻度に対するエピジェネティクスの影響の可能性についても活発に議論されています。シトシンデアミナーゼタンパク質のAPOBEC/AIDファミリーは、同様の分子機構を使用して遺伝的およびエピジェネティックな遺伝の両方に関与していることが示されています。多くの生物では、100 件を超える遺伝子導入エピジェネティック現象が見つかっています。

ヒトにおけるエピジェネティック効果

ゲノムインプリンティングと関連疾患

一部のヒトの病気は、ゲノムインプリンティング、つまり同じ遺伝子が親の性別に応じて異なるメチル化パターンを持つ現象に関連しています。インプリンティング関連疾患の最もよく知られた症例は、アンジェルマン症候群とプラダーウィリ症候群です。両方の発生の理由は、15q 領域の部分的な欠失です。これは、この遺伝子座にゲノムインプリンティングが存在するためです。

遺伝子導入によるエピジェネティック効果

マーカス・ペンブレイらは、19世紀のスウェーデンで飢餓にかかりやすかった男性の孫（孫娘ではない）は心血管疾患にかかりにくいが、糖尿病にかかりやすいことを発見し、これがエピジェネティックな遺伝の一例であると著者は考えている。

がんと発達障害

多くの物質はエピジェネティックな発がん物質の特性を持っています。それらは、突然変異誘発効果を示さずに腫瘍の発生率の増加につながります (例: 亜ヒ酸ジエチルスチルベストロール、ヘキサクロロベンゼン、ニッケル化合物)。多くの催奇形性物質、特にジエチルスチルベストロールは、エピジェネティックレベルで胎児に特定の影響を与えます。

ヒストンのアセチル化と DNA メチル化の変化は、さまざまな遺伝子の活性を変化させ、前立腺がんの発症につながります。前立腺がんの遺伝子活性は食事やライフスタイルの影響を受ける可能性があります。

2008年、米国国立衛生研究所は、今後5年間でエピジェネティクス研究に1億9,000万ドルを費やすと発表した。資金提供を主導した一部の研究者によると、エピジェネティクスは人間の病気の治療において遺伝学よりも大きな役割を果たす可能性があるという。

エピゲノムと老化

近年、エピジェネティックなプロセスが人生の後期段階で重要な役割を果たしているという大量の証拠が蓄積されています。特に、加齢に伴ってメチル化パターンの幅広い変化が起こります。これらのプロセスは遺伝的制御下にあると考えられています。通常、最大量のメチル化シトシン塩基は、胎児または新生児動物から単離された DNA で観察され、この量は年齢とともに徐々に減少します。同様の DNA メチル化の減少が、マウス、ハムスター、ヒトの培養リンパ球でも見られています。それは体系的な特徴を持っていますが、組織および遺伝子に特異的な場合もあります。たとえば、Tra ら。 (Tra et al., 2002) は、新生児および中高年の人々の末梢血から単離された T リンパ球の 2,000 以上の遺伝子座を比較したところ、これらの遺伝子座のうち 23 遺伝子座が加齢とともに過剰メチル化を起こし、6 遺伝子座が低メチル化を起こすことを明らかにしました。、メチル化の性質における同様の変化は、膵臓、肺、食道などの他の組織でも見られました。顕著なエピジェネティックな歪みがハッチンソン・ギルフォード型早繰り症の患者で見つかりました。

加齢に伴う脱メチル化は、通常は DNA メチル化によって抑制される転移因子 (MGE) の活性化による染色体再配列を引き起こすことが示唆されています (Barbot et al., 2002; Bennett-Baker, 2003)。加齢に伴う体系的なメチル化の低下は、少なくとも部分的には、古典的な遺伝概念では説明できない多くの複雑な疾患の原因である可能性があります。個体発生において脱メチル化と並行して発生し、エピジェネティックな制御のプロセスに影響を与えるもう 1 つのプロセスはクロマチン凝縮 (ヘテロクロマチン化) であり、これは加齢に伴う遺伝活性の低下につながります。多くの研究では、年齢に依存したエピジェネティックな変化が生殖細胞でも実証されています。これらの変化の方向は明らかに遺伝子特異的です。

文学

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ノート

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近年、医学は、遺伝暗号の研究から、DNAがその可能性を実現する神秘的なメカニズム、つまりDNAがパッケージングされ、細胞のタンパク質と相互作用する仕組みにますます関心を移しています。

いわゆるエピジェネティックな要因は遺伝可能であり、可逆的であり、世代全体の健康を維持する上で大きな役割を果たします。

細胞におけるエピジェネティックな変化は、がん、神経疾患、精神疾患、自己免疫疾患を引き起こす可能性があります。エピジェネティクスがさまざまな分野の医師や研究者の注目を集めるのは当然のことです。

正しいヌクレオチド配列が遺伝子にコードされているだけでは十分ではありません。各遺伝子の発現は信じられないほど複雑なプロセスであり、関与する複数の分子の作用を一度に完全に調整する必要があります。

エピジェネティクスは医学と科学にさらなる問題を引き起こしますが、それは私たちが理解し始めたばかりです。

私たちの体のすべての細胞（いくつかの例外を除いて）には、両親から提供された同じDNAが含まれています。ただし、DNA のすべての部分が同時に活性化できるわけではありません。肝臓細胞で機能する遺伝子、皮膚細胞で機能する遺伝子、神経細胞で機能する遺伝子もあります。それが、私たちの細胞が互いに著しく異なり、独自の専門分野を持っている理由です。

エピジェネティックなメカニズムにより、特定の種類の細胞がその種類に固有のコードを実行することが保証されます。

人間の生涯を通して、特定の遺伝子が「眠っている」か、突然活性化することがあります。これらのあいまいな変化は、新しい場所への引っ越し、妻との離婚、ジムへの通い、二日酔い、傷んだサンドイッチなど、何十億ものライフイベントの影響を受けています。大小を問わず、人生のほぼすべての出来事が、私たちの体内の特定の遺伝子の活性に影響を与える可能性があります。

エピジェネティクスの定義

長年にわたり、「エピジェネシス」と「エピジェネティクス」という言葉は生物学のさまざまな分野で使用されてきましたが、科学者たちが合意に達し、その最終的な意味が確立されたのは比較的最近のことです。混乱が完全に終結したのは、2008 年のコールドスプリングハーバーでの会議で、エピジェネティクスとエピジェネティックな変化の正式な定義が提案されたときでした。

エピジェネティックな変化は、DNA 配列自体には影響を与えない、遺伝子発現および細胞表現型の遺伝的な変化です。表現型は、細胞（生物）の一連の特性全体として理解されます。私たちの場合、これは骨組織の構造、生化学的プロセス、知能と行動、肌の色と目の色などです。

もちろん、生物の表現型はその遺伝暗号に依存します。しかし、科学者がエピジェネティクスの問題をさらに深く掘り下げるほど、生物の一部の特性は、遺伝コードの変化（突然変異）なしに世代を超えて受け継がれることがより明らかになりました。

多くの人にとって、これは啓示でした。生物は遺伝子を変えずに変化し、これらの新しい形質を子孫に伝えることができます。

近年のエピジェネティック研究では、喫煙者との生活、絶え間ないストレス、栄養不足などの環境要因が、遺伝子の機能（ただし構造には影響しない）に深刻な機能不全を引き起こす可能性があり、これらの機能不全は容易に将来の世代に伝わることが示されている。良いニュースは、それらは可逆的であり、第 N 世代では跡形もなく溶解する可能性があることです。

エピジェネティクスの力をより深く理解するには、私たちの人生を長い映画のように想像してください。

私たちの細胞は俳優や女優であり、私たちの DNA はあらかじめ用意された台本であり、すべての言葉 (遺伝子) が出演者に必要な命令を与えます。この図では、エピジェネティクスがディレクターです。脚本は同じかもしれませんが、監督には特定のシーンや会話の一部を削除する権限があります。つまり、人生においては、私たちの巨大な体の各細胞が何をどのように言うかをエピジェネティクスが決定します。

エピジェネティクスと健康

メチル化、ヒストンタンパク質またはヌクレオソーム (「パッケージング DNA」) の変化は遺伝し、疾患を引き起こす可能性があります。

エピジェネティクスで最も研究されているのはメチル化です。これは、DNA にメチル (CH3-) 基を追加するプロセスです。

通常、メチル化は遺伝子の転写、つまり DNA から RNA へのコピー、または DNA 複製の最初のステップに影響を与えます。

1969 年の研究では、DNA メチル化によって個人の長期記憶が変化する可能性があることが初めて示されました。それ以来、多くの病気の発症におけるメチル化の役割がよりよく理解されるようになりました。

免疫系の病気

近年収集された証拠は、複雑な免疫プロセスに対するエピジェネティックな制御の喪失が自己免疫疾患を引き起こす可能性があることを示しています。したがって、T リンパ球の異常なメチル化は、免疫系が宿主の器官や組織を攻撃する炎症性疾患であるループスに罹患している人々で観察されます。

他の科学者は、DNA メチル化が関節リウマチの真の原因であると信じています。

精神神経疾患

一部の精神疾患、自閉症スペクトラム障害、および神経変性疾患は、エピジェネティックな要素と関連しています。特に、DNA メチルトランスフェラーゼ (DNMT) は、メチル基を DNA ヌクレオチド残基に転移する酵素群です。

アルツハイマー病の発症における DNA メチル化の役割は、すでに実際に証明されています。大規模な研究では、臨床症状がない場合でも、アルツハイマー病になりやすい患者の神経細胞の遺伝子は、正常な脳とは異なる方法でメチル化されていることが判明した。

自閉症の発症におけるメチル化の役割に関する理論は、長い間提唱されてきました。病人の脳を調べる数多くの剖検により、彼らの細胞には MECP2 タンパク質 (メチル CpG 結合タンパク質 2) が欠如していることが確認されています。これはメチル化された遺伝子に結合して活性化する非常に重要な物質です。 MECP2 が存在しない場合、脳機能は破壊されます。

腫瘍性疾患

がんが遺伝子に依存していることはよく知られています。 1980年代までは、それは単なる遺伝子変異の問題であると信じられていましたが、現在では科学者たちは、がんの発生、進行、さらには治療に対する抵抗性においてもエピジェネティックな因子が役割を果たしていることに気づいています。

1983 年、がんはエピジェネティクスに関連する最初の人間の病気となりました。その後、科学者たちは、結腸直腸がん細胞は正常な腸細胞よりもメチル化がはるかに低いことを発見しました。メチル基が欠如すると染色体が不安定になり、発がんが引き起こされます。一方、DNA 内のメチル基が過剰になると、がんの抑制に関与する遺伝子の一部が休眠状態になります。

エピジェネティックな変化は可逆的であるため、さらなる研究により革新的ながん治療への道が開かれます。

2009年のオックスフォード発癌ジャーナルで科学者らは、「遺伝子変異とは異なり、エピジェネティックな変化は可逆性があり、正常に戻すことができるという事実により、エピジェネティック療法は有望な選択肢となる」と書いている。

エピジェネティクスはまだ若い科学ですが、細胞に対するエピジェネティックな変化の多面的な影響のおかげで、その成功は今日すでに驚くべきものになっています。私たちの子孫がそれが人類の健康にとってどれほど重要かを完全に理解できるようになるのは、30～40年も先のことであるのが残念です。

: 薬学修士およびプロの医療翻訳者

エピジェネティクスは遺伝学の比較的新しい分野であり、DNA の発見以来最も重要な生物学的発見の 1 つと言われています。かつては、私たちが持って生まれた一連の遺伝子が私たちの人生を決定すると考えられていました。しかし、現在では、さまざまなライフスタイル要因の影響下で、遺伝子がオンになったりオフになったり、多かれ少なかれ発現する可能性があることが知られています。

このサイトでは、エピジェネティクスとは何か、それがどのように機能するか、そして健康宝くじに当たる確率を高めるために何ができるかを教えてくれます。

エピジェネティクス: ライフスタイルの変化が遺伝子を変える鍵となる

エピジェネティクス - DNA 配列を変えることなく、遺伝子の活性の変化をもたらすプロセスを研究する科学。簡単に言えば、エピジェネティクスは、遺伝子の活性に対する外部要因の影響を研究します。

ヒトゲノムプロジェクトは、ヒトの DNA から 25,000 個の遺伝子を特定しました。 DNA は、生物が自らを構築および再構築するために使用するコードと呼ぶことができます。しかし、遺伝子自体は、必要な行動とその実行時間を決定するための「命令」を必要とします。

エピジェネティック修飾はその指示です。

このような修飾にはいくつかの種類がありますが、主に 2 つはメチル基 (炭素と水素) とヒストン (タンパク質) に影響を与えるものです。

改変がどのように機能するかを理解するには、遺伝子が電球であると想像してください。メチル基は光スイッチ (つまり遺伝子) として機能し、ヒストンは光強度調節器として機能します (つまり、遺伝子の活性レベルを調節します)。したがって、人にはこれらのスイッチが 400 万個あり、ライフスタイルや外部要因の影響で作動すると考えられています。

遺伝子の活性に対する外部要因の影響を理解する鍵は、一卵性双生児の生涯の観察でした。観察により、このような双子の遺伝子の変化がいかに強力であり、外部条件が異なると異なるライフスタイルを導くことが示されています。

一卵性双生児には「共通の」病気があると考えられていますが、そうではないこともよくあります。アルコール依存症、アルツハイマー病、双極性障害、統合失調症、糖尿病、がん、クローン病、関節リウマチは、さまざまな要因に応じて片方の双生児にのみ発症する可能性があります。その理由は、 エピジェネティックドリフト- 加齢に伴う遺伝子発現の変化。

エピジェネティクスの秘密: ライフスタイル要因が遺伝子に与える影響

エピジェネティクスの研究では、疾患に関連する遺伝子変異のうち完全に決定的であるのはわずか 5% であることが示されています。残りの 95% は、食事、行動、その他の環境要因の影響を受ける可能性があります。健康的なライフスタイルプログラムを使用すると、4,000 ～ 5,000 の異なる遺伝子の活動を変えることができます。

私たちは、持って生まれた遺伝子の単なる集合体ではありません。ユーザーこそがユーザーであり、ユーザーの遺伝子をコントロールするのはユーザーです。同時に、自然があなたに与えた「遺伝子地図」が何であるかはそれほど重要ではありません - それを使って何をするかが重要です。

エピジェネティクスはまだ初期段階にあり、学ばなければならないことが多くありますが、遺伝子発現に影響を与える主なライフスタイル要因が何かについては証拠が得られています。

栄養、睡眠、運動

当然のことですが、栄養が DNA の状態に影響を与える可能性があります。加工炭水化物を多く含む食事は、血液中の高レベルのグルコースによって DNA を「攻撃」させます。一方、DNA 損傷は次の方法で元に戻すことができます。

スルフォラファン（ブロッコリーに含まれる）;
クルクミン（ターメリックの一部として）;
エピガロカテキン-3-ガレート（緑茶に含まれる）;
レスベラトロール（ブドウやワインに含まれる）。

睡眠に関しては、わずか 1 週間睡眠不足が続くと、700 以上の遺伝子の活動に悪影響を及ぼします。遺伝子 (117) の発現はスポーツによってプラスの影響を受けます。

ストレス、人間関係、さらには思考

エピジェネティクス研究者らは、遺伝子に影響を与えるのは食事、睡眠、運動などの「目に見える」要因だけではないと主張する。結局のところ、ストレス、人々との関係、思考も遺伝子発現に影響を与える重要な要素です。それで：

瞑想は炎症誘発性遺伝子の発現を抑制し、炎症と戦うのに役立ちます。アルツハイマー病、がん、心臓病、糖尿病から守ります。同時に、そのような練習の効果は8時間の授業後に目に見えます。
400の科学的研究により、感謝、優しさ、楽観主義、心と体に関わるさまざまなテクニックが遺伝子発現にプラスの影響を与えることが示されています。
活動不足、栄養不良、絶え間ないネガティブな感情、毒素や悪い習慣、さらにはトラウマやストレスが、ネガティブなエピジェネティックな変化を引き起こします。

エピジェネティックな変化の結果の持続期間とエピジェネティックスの将来

最も驚くべき物議を醸す発見の 1 つは、エピジェネティックな変化が遺伝子配列を変えることなく次世代に受け継がれるということです。『The Gene Therapy Plan: Take Control of Your Genetic Fate Through Diet and Lifestyle』の著者であるミッチェル・ゲイナー博士は、遺伝子発現も遺伝すると考えています。

ランディ・ジャートル博士は、「エピジェネティクスは、私たちにもゲノムの完全性に対する責任があることを証明している」と述べています。私たちはかつて、すべては遺伝子に依存していると考えていました。エピジェネティクスにより、私たちの行動や習慣が将来の世代の遺伝子の発現に影響を与える可能性があることを理解できます。

エピジェネティクスは、大きな可能性を秘めた複雑な科学です。どのような環境要因が私たちの遺伝子に影響を与えるのか、最も効果的な方法で病気を回復または予防するにはどうすればよいのか（できるのか）を正確に判断するには、やるべきことがまだたくさんあります。

エピジェネティクスは、独立した研究分野として最近登場した遺伝学の分野です。しかし今日、この若いダイナミックな科学は 生命システムの発達の分子メカニズムに関する革新的な見解を提供します。.

最も大胆で刺激的なエピジェネティック仮説の 1 つは、多くの遺伝子の活性が外部から影響を受けるというもので、現在さまざまな動物モデル実験で確認されています。研究者らは結果について慎重にコメントしているが、その可能性は排除していない。 ホモ・サピエンス遺伝に完全には依存していないため、意図的に遺伝に影響を与えることができます。

将来、科学者の判断が正しく、遺伝子制御のメカニズムの鍵を見つけることができれば、人は体内で起こる物理的プロセスの影響を受けるようになるでしょう。老化もその一つかもしれません。

図上。 RNA干渉のメカニズム。

dsRNA 分子は、ヘアピン RNA または 2 対の相補的 RNA 鎖の場合があります。
長い dsRNA 分子は、細胞内で Dicer 酵素によって短い分子に切断 (処理) されます。そのドメインの 1 つは dsRNA 分子の末端 (アスタリスクでマーク) に特異的に結合し、もう 1 つは dsRNA 分子の切断 (白い矢印でマーク) を生成します。両方の dsRNA 鎖。

その結果、20 ～ 25 ヌクレオチド長の二本鎖 RNA (siRNA) が形成され、ダイサーは次の dsRNA 切断サイクルに進み、新しく形成された末端に結合します。

これらの siRNA は、Argonaute タンパク質 (AGO) を含む複合体に含めることができます。 AGO タンパク質との複合体中の siRNA 鎖の 1 つが、細胞内で相補的メッセンジャー RNA (mRNA) 分子を見つけます。 AGO は標的 mRNA 分子を切断し、mRNA を分解するか、リボソーム上での mRNA の翻訳を停止します。短いRNAは、核内の遺伝子のヌクレオチド配列においてそれに相同な遺伝子の転写（RNA合成）を抑制することもあります。
（図・図・解説／『プリロダ』誌2007年1号）

まだ知られていない他のメカニズムも可能です。
エピジェネティックな遺伝的メカニズムと遺伝的遺伝的メカニズムの違いは、その安定性と効果の再現性にあります。遺伝的に決定された形質は、対応する遺伝子に特定の変化（突然変異）が発生するまで無限に再現できます。
特定の刺激によって誘発されるエピジェネティックな変化は、通常、1 つの生物の生涯内の一連の細胞世代で再現されます。それらが次の世代に伝達されるとき、それらはせいぜい3〜4世代しか繁殖できませんが、その後、それらを引き起こした刺激が消えると、それらは徐々に消えます。

分子レベルではどのように見えるのでしょうか? エピジェネティックマーカー、これらの化学複合体は通常呼ばれますが、DNA分子の構造配列を形成するヌクレオチド内ではなく、ヌクレオチド上に存在し、特定のシグナルを直接捕捉します。

まさにその通りです。エピジェネティックマーカーは確かにヌクレオチド内に存在するのではなく、ヌクレオチドの内側 (メチル化) またはヌクレオチドの外側 (クロマチンヒストン、マイクロ RNA のアセチル化) にあります。
これらのマーカーが次世代に受け継がれるときに何が起こるかは、クリスマスツリーを例えにすると最もよく説明されます。世代から世代へと受け継がれる「おもちゃ」（エピジェネティックマーカー）は、胚盤胞（8細胞胚）の形成中に完全に除去され、その後、着床時に以前と同じ場所に「装着」されます。。このことは昔から知られていました。しかし、最近知られるようになり、生物学に対する私たちの理解を完全に変えたものは、特定の生物の生涯を通じて獲得されるエピジェネティックな修飾に関係しています。

たとえば、生物が特定の影響（ヒートショック、飢餓など）の影響下にある場合、エピジェネティックな変化の着実な誘導が発生します（「新しいおもちゃを買う」）。以前に想定されていたように、このようなエピジェネティックマーカーは受精および胚形成中に跡形もなく消去され、したがって子孫には伝わりません。そうではないことが判明した。近年の多数の研究では、ある世代の代表者における環境ストレスによって誘発されたエピジェネティックな変化が、その後の 3 ～ 4 世代の代表者でも発見されています。これは、これまで絶対に不可能と考えられていた獲得形質の継承の可能性を示しています。

エピジェネティックな変化を引き起こす最も重要な要因は何ですか?

これらはすべて、発達の敏感な（敏感な）段階で作用する要因です。人間の場合、これは子宮内発育の全期間と生後最初の 3 か月です。最も重要なものには、栄養、ウイルス感染、妊娠中の母親の喫煙、ビタミン D 生成不足（日射療法中）、母親のストレスなどが含まれます。
つまり、変化する条件に対する体の適応力を高めます。そして、環境要因とエピジェネティックなプロセスの間にどのような「メッセンジャー」が存在するのかは、まだ誰も知りません。

しかしさらに、主なエピジェネティックな修飾が可能となる最も「敏感な」期間は、概念周辺期（受胎後最初の 2 か月）であるという証拠もあります。受胎前であってもエピジェネティックなプロセス、つまり接合子が形成される前であっても生殖細胞に直接介入する試みが効果を発揮する可能性がある。しかし、エピゲノムは胚発生段階の終了後でも十分に可塑性を保っており、成人でもそれを修正しようとしている研究者もいます。

たとえば、ミンジュファン（ ミン・ズー・ファン）とニュージャージー州（米国）のラトガース大学の同僚らは、緑茶の特定の成分（抗酸化物質であるエピガロカテキンガレート（EGCG））の助けにより、成人において腫瘍の遺伝子抑制因子（サプレッサー）を活性化できることを発見した。 DNA の脱メチル化による増殖。

現在、米国とドイツでは、がん診断におけるエピジェネティクスの最近の研究結果に基づいて、すでに約12種類の薬剤が開発中である。
そして今、エピジェネティクスにおける重要な疑問は何でしょうか? 彼らの解決策は、老化のメカニズム（プロセス）の研究をどのように前進させることができるでしょうか?

私は、老化のプロセスは本質的にエピジェネティックなものであると信じています（「個体発生の段階として」）。この分野の研究は近年始まったばかりですが、もし研究が成功すれば、おそらく人類は病気と闘い、寿命を延ばすための強力な新しいツールを手に入れることになるでしょう。
現在の重要な問題は、病気 (癌など) のエピジェネティックな性質と、その予防と治療に対する新しいアプローチの開発です。
加齢に伴う疾患の分子エピジェネティックなメカニズムを研究することができれば、その発症をうまく阻止することが可能になるでしょう。

結局のところ、たとえば、働きバチの寿命は 6 週間、女王バチの寿命は 6 年です。
完全な遺伝的同一性を持つこれらのミツバチは、発育中の将来の女王バチが通常の働きバチよりも数日間多くローヤルゼリーを摂取するという点だけが異なります。

その結果、これらのミツバチ階級の代表者は、多少異なるエピジェノタイプを形成します。そして、外観的および生化学的な類似性にもかかわらず、寿命は50倍も異なります。

60年代の研究の過程で、年齢とともに減少することが示されました。しかし、科学者たちは、なぜこのようなことが起こっているのか?という疑問に答える上で何らかの進歩を遂げたことがありますか?

老化の特徴と速度が初期の個体発生の条件に依存することを示す研究は数多くあります。ほとんどの人はこれをエピジェネティックなプロセスの修正と関連付けています。

DNA メチル化は年齢とともに減少しますが、なぜこれが起こるのかはまだわかっていません。ある説では、これは適応の結果であり、外部ストレスと内部の「スーパーストレス」、つまり老化の両方に適応しようとする身体の試みの結果であるというものです。

加齢に伴う脱メチル化の際に DNA の「スイッチが入った」のは、追加の適応資源である可能性があり、老化に対抗する生理学的プロセスであるヴィタウクトプロセス (傑出した老年学者ウラジーミルヴェニアミノヴィッチフロルキスはこう呼んだ) の現れの 1 つである可能性があります。

遺伝子レベルで変化を加えるには、DNA の突然変異した「文字」、おそらくは遺伝子の一部を特定して置き換える必要があります。これまでのところ、このような操作を実行する最も有望な方法はバイオテクノロジーです。しかし、これまでのところ、これは実験的な方向性であり、特別な画期的な進歩はまだありません。メチル化はより可塑的なプロセスであり、薬理学的製剤の助けを借りて変更する方が簡単です。選択制御を学ぶことはできますか? このために他に何をする必要がありますか?

メチル化の可能性は低いです。それは特定ではなく、すべての「卸売」に作用します。サルにピアノの鍵盤を叩くように教えると、そこから大きな音を引き出すことはできますが、サルが月光ソナタを演奏する可能性は低いでしょう。ただし、メチル化を利用して生物の表現型を変えることができた例もあります。最も有名な例は、変異アグーチ遺伝子を持ったマウスの例です（すでに引用しました）。これらのマウスでは、「欠陥のある」遺伝子がメチル化によって「オフ」になったため、正常な毛色への復帰が起こりました。

しかし、遺伝子発現に選択的に影響を与えることは可能であり、「独自の」ものにのみ高度に特異的に作用する干渉 RNA はこれに最適です。そのような取り組みはすでに進行中です。

たとえば、アメリカの研究者は最近、免疫不全マウス内で自由に増殖および転移できるヒト腫瘍細胞を免疫抑制マウスに移植しました。研究者らは、転移細胞で発現しているRNAを特定することができ、適切な干渉RNAを合成してマウスに注射することで、「がん」メッセンジャーRNAの合成をブロックし、その結果、腫瘍の増殖と転移を抑制した。

つまり、現代の研究に基づいて、生物の中で起こるさまざまなプロセスはエピジェネティックなシグナルに基づいていると言えます。彼らは何ですか？どのような要因がその形成に影響を与えるのでしょうか? 科学者はこれらの信号を解読できるでしょうか?

信号は大きく異なる場合があります。発育中やストレス中、これらは主にホルモン的な性質の信号ですが、強度が自然電磁波の 100 万分の 1 (!) 小さい特定の周波数の低周波電磁場の影響さえも受けているという証拠があります。細胞培養分野での熱ショックタンパク質 (HSP70) 遺伝子の発現につながる可能性があります。この場合、この場はもちろん「エネルギー的に」作用するのではなく、遺伝子発現を「開始」する一種の信号「トリガー」です。ここにはまだ謎がたくさんあります。

たとえば、最近オープンした 傍観者効果（「傍観者効果」）。
簡単に言うと、その本質は次のとおりです。培養細胞に放射線を照射すると、染色体異常から放射線適応反応（高線量の放射線に耐える能力）まで、幅広い反応が起こります。しかし、照射された細胞をすべて除去し、他の照射されていない細胞を残りの栄養培地に移すと、誰も照射していないにもかかわらず、それらは同じ反応を示すでしょう。

照射された細胞は環境中に特定のエピジェネティックな「シグナル」因子を分泌し、それが非照射細胞に同様の変化を引き起こすと考えられています。これらの要因の性質はまだ誰も知りません。

生活の質と平均余命の改善に対する大きな期待は、幹細胞研究分野における科学の進歩に関連しています。エピジェネティクスは細胞の再プログラミングにおいて期待を正当化することに成功するでしょうか? これには何か重要な前提条件があるのでしょうか?

体細胞を幹細胞に「エピジェネティックに再プログラミング」する信頼性の高い技術が開発されれば、生物学と医学における革命となることは間違いない。これまでのところ、この方向に向けては最初の一歩しか踏み出されていませんが、心強いものです。

有名な格言：人間は食べたもので決まる。食べ物は私たちにどんな影響を与えるのでしょうか？たとえば、細胞の記憶のメカニズムを研究したメルボルン大学の遺伝学者は、砂糖を単回摂取した後、細胞が対応する化学マーカーを数週間保存することを発見しました。

エピジェネティクスの特別なセクションもあります - 栄養エピジェネティクス特に、栄養特性に対するエピジェネティックなプロセスの依存性の問題を扱います。これらの特徴は、生物の発生の初期段階で特に重要です。たとえば、乳児に母乳ではなく、牛乳をベースにした乾燥栄養剤を与えると、体の細胞にエピジェネティックな変化が起こり、それが刷り込み（刷り込み）のメカニズムによって固定され、最終的には膵臓のベータ細胞で自己免疫プロセスが開始され、1 型糖尿病が引き起こされます。

図上。 糖尿病の発症（カーソルをクリックすると図が拡大します）。 1 型糖尿病などの自己免疫疾患では、人の免疫系が自分自身の臓器や組織を攻撃します。
自己抗体の中には、病気の最初の症状が現れるずっと前から体内で産生され始めるものもあります。それらを特定することは、病気の発症リスクを評価するのに役立ちます。
（写真は雑誌『IN THE WORLD OF SCIENCE』2007年7月号第7号より）

そして、胎児の発育中の不適切な（カロリー制限された）栄養は、成人後の肥満やII型糖尿病への直接的な道筋となります。

これは、人は自分自身だけでなく、自分の子孫、つまり子供、孫、曾孫に対しても責任を負うということを意味します。

はい、もちろん、これまで考えられていたよりもはるかに大きな範囲です。

そして、いわゆるゲノムインプリンティングにおけるエピジェネティックな要素とは何でしょうか?

ゲノムインプリンティングでは、同じ遺伝子が、父親から子に伝わるか母親から子に伝わるかに応じて、表現型が異なって現れます。つまり、遺伝子が母親から受け継がれた場合、その遺伝子はすでにメチル化されていて発現されませんが、父親から受け継がれた遺伝子はメチル化されていないため発現します。

ゲノムインプリンティングは、特定の性別の祖先からのみ伝播するさまざまな遺伝性疾患の発症において最も活発に研究されています。たとえば、若年型のハンチントン病は、変異対立遺伝子が父親から受け継がれ、萎縮性ミオトニーが母親から受け継がれた場合にのみ現れます。
そして、これらの病気の原因自体は、父親から受け継がれるか母親から受け継がれるかに関係なく、まったく同じであるという事実にもかかわらず、これは起こります。違いは、母性生物、または逆に父性生物の中に留まるための「エピジェネティックな背景」にあります。言い換えれば、彼らは親の性別の「エピジェネティックな痕跡」を持っています。ある性別の祖先の体内に存在すると、一方はメチル化（機能的に抑制）され、もう一方は脱メチル化（それぞれ発現）し、そのままの状態で子孫に受け継がれ、先導的に（またはそうでなく）特定の病気の発生につながります。

あなたは放射線が人体に及ぼす影響を研究してきました。低線量の放射線がショウジョウバエの寿命に良い影響を与えることが知られています。 ショウジョウバエ。低線量の放射線で人体を訓練することは可能ですか？前世紀の70年代にアレクサンダー・ミハイロヴィチ・クジンが表現したように、背景の用量よりも約1桁大きい用量が刺激効果をもたらします。

例えば、ケーララ州では、バックグラウンドレベルは「平均的なインド人」レベルの2倍ではなく7.5倍だが、がんの発生率もがんによる死亡率も一般のインド人人口と変わらない。

(たとえば、このトピックに関する最新情報を参照してください。 Nair RR、Rajan B、Akiba S、Jayalekshmi P、Nair MK、Gangadharan P、Koga T、森島 H、中村 S、Sugahara T. インド、ケーララ州における背景放射線とがんの発生率 - カラナガッパリーコホート研究。健康物理学。 2009 年 1 月;96(1):55-66)

あなたの研究の 1 つでは、1990 年から 2000 年の間に死亡した 10 万 5,000 人のキエフ人の生年月日と死亡日に関するデータを分析しました。どのような結論が下されましたか?

年末（特に12月）生まれの平均寿命が最も長く、最も短かったのは「4月～7月」だった。月平均値の最小値と最大値の差は非常に大きく、男性では2.6年、女性では2.3年に達しました。私たちの結果は、人の寿命はその人の生まれた年の季節に大きく依存することを示しています。

受け取った情報を応用することは可能ですか？

推奨事項は何でしょうか? たとえば、春（3月がベスト）に子供を妊娠させて、百寿者になる可能性があるとしますか？しかし、これは不合理です。自然はある人にはすべてを与え、他の人には何も与えないわけではありません。「季節番組」も同様です。たとえば、多くの国（イタリア、ポルトガル、日本）で行われた研究では、晩春から初夏に生まれた学童や学生（私たちのデータによると「短肝」）が最も高い知的能力を持っていることが明らかになりました。これらの研究は、一年の特定の月に子供を産むという「適用された」推奨事項が無駄であることを示しています。しかし、もちろん、これらの研究は、「プログラミング」を決定するメカニズムについてのさらなる科学的研究と、将来の寿命を延ばすためにこれらのメカニズムを直接修正する手段の探索の重要な理由です。

ロシアにおけるエピジェネティクスの先駆者の一人であるモスクワ国立大学のボリス・ヴァニュシン教授は、著書『エピジェネティクスの具体化、あるいは大きな結果を伴う小さな変化』の中で、前世紀は遺伝学の世紀であり、現在の世紀は遺伝学の世紀であると書いている。エピジェネティクスの世紀。

エピジェネティクスの立場をこれほど楽観的に評価できるのはなぜでしょうか?

ヒトゲノム計画の完了後、科学界は衝撃を受けました。人の構造と機能に関する情報が約 3 万個の遺伝子に含まれていることが判明しました (さまざまな推定によると、これはわずか約 8 ～ 10 メガバイトの遺伝子にすぎません)。情報）。エピジェネティクスの分野で活動する専門家は、これを「第二の情報システム」と呼び、体の発達や生命活動を制御するエピジェネティックなメカニズムを解読することが生物学と医学の革命につながると信じています。

たとえば、そのような図の典型的なパターンを特定することにすでに多くの研究が成功しています。それらに基づいて、医師は癌の形成を早期に診断できます。
しかし、そのようなプロジェクトは実現可能でしょうか？

もちろん、それは非常にコストがかかり、危機時にはほとんど実行できませんが。しかし、長期的にはかなりです。

1970年に雑誌に掲載されたヴァニュシン・グループ "自然"何が細胞分化を調節し、遺伝子発現の違いにつながるかについてのデータを発表しました。そしてあなたはそれについて話しました。しかし、生物の各細胞に同じゲノムが含まれている場合、各種類の細胞のエピゲノムはそれぞれ独自のものを持ち、DNA のメチル化の仕方は異なります。人間の体には約 250 種類の細胞があることを考えると、情報量は膨大になります。

それが、ヒトエピゲノムプロジェクトの実施が非常に難しい（絶望的ではないが）理由です。

彼は、最も些細な現象が人の人生に大きな影響を与える可能性があると信じています。「環境が私たちのゲノムの変化にそのような役割を果たしているのであれば、私たちは生物学的プロセスと社会的プロセスの間に橋を架けなければなりません。それは私たちの物事の見方を絶対に変えるでしょう。」

すべてはそんなに深刻ですか？

そうです。現在、エピジェネティクスの分野における最新の発見に関連して、多くの科学者が、揺るぎない、または永久に拒否されたと思われた多くの規定を批判的に再考する必要性について、さらには生物学の基本的なパラダイムを変える必要性についてさえ語っています。もちろん、このような考え方の革命は、世界観やライフスタイルから生物学や医学の爆発的な発見に至るまで、人々の生活のあらゆる側面に最も重大な影響を与える可能性があります。

表現型に関する情報はゲノムだけでなく、エピゲノムにも含まれており、エピゲノムは可塑的であり、特定の環境刺激の影響下で変化し、遺伝子の発現に影響を与える可能性があります。分子生物学の中心的定説に対する矛盾、によるとつまり、情報の流れは DNA からタンパク質へのみであり、その逆はできません。
個体発生の初期に誘発されたエピジェネティックな変化は、刷り込みのメカニズムによって修正され、その後の人の運命全体（精神型、代謝、病気の素因などを含む）を変える可能性があります - 黄道占星術。
進化の原因は、自然選択によって選択されたランダムな変化（突然変異）に加えて、適応的な変化（エピ突然変異）によるものである - フランスの哲学者（1927年ノーベル文学賞受賞者）アンリ・ベルクソンの創造的進化の概念。
エピ突然変異は祖先から子孫に伝わる可能性があります - 後天的特徴の継承、ラマーリズム。

近い将来、どのような差し迫った問題が解決されるでしょうか?

多細胞生物の発生はどのようにして起こるのか、発生の時間、体のさまざまな器官の構造と機能を正確に決定する信号の性質は何でしょうか?

エピジェネティックなプロセスに影響を与えることによって、生物を望ましい方向に変えることは可能でしょうか?

エピジェネティックなプロセスを調整することで、糖尿病やがんなどのエピジェネティックな病気の発症を防ぐことは可能でしょうか?

老化の過程におけるエピジェネティックなメカニズムの役割は何ですか?それらの助けを借りて寿命を延ばすことは可能ですか?

現代では理解できない生命システムの進化パターン（「ダーウィンによらない」進化）が、エピジェネティックな過程の関与によって説明される可能性はあるのでしょうか？

当然のことながら、これは私の個人的なリストにすぎず、他の研究者によっては異なる可能性があります。

エピジェネティックな修飾。 エピジェネティクス: DNAを変化させない突然変異