Nobelovi nagrajenci za medicino in fiziologijo. Nobelova nagrada za fiziologijo ali medicino

Rainer Weiss, Barry Barish in spletno mesto Kip Thorne

Nobelova nagrada leta 2017 za fiziko prejeli Rainer Weiss (1/2), Barry Barish in Kip Thorne (1/4) vsak za izum detektorja gravitacijski valovi in njihove raziskave. Nobelov odbor je to sporočil na posebni novinarski konferenci v Stockholmu.

Nagrada za fiziko je bila podeljena z besedilom: "Za odločilen prispevek k detektorju LIGO in opazovanju gravitacijskih valov." Detektor LIGO je observatorij gravitacijskih valov z laserskim interferometrom, ki se nahaja v Združenih državah Amerike. Okoli nje Internacionala znanstvena skupnost LIGO. Letošnji Nobelovci so ustanovili ta projekt.

Spomnimo, lani so si Nobelovo nagrado za fiziko razdelili David Thoules (1/2 nagrade), Duncan Haldane (1/4) in Michael Kosterlitz (1/4). Leto prej sta nagradi prejela Takaaki Kajita (Japonska) in Arthur Munckdonald (Kanada) za. Leta 2014 so Nobelovi nagrajenci postali Japonci Isomo Akasaki, Hiroshi Amano in ameriški državljan prav tako japonskega porekla Shuji Nakamura.

Skupno so od leta 1901 do danes Nobelovo nagrado za fiziko podelili 110-krat, odlikovali so jo 204 znanstveniki. Dobitniki najvišjega znanstvenega priznanja niso bili razglašeni le v letih 1916, 1931, 1934, 1940, 1941 in 1942.

Najmlajši fizik, ki je prejel Nobelovo nagrado, je bil Avstralec Lawrence Bragg. Skupaj s svojim očetom Williamom Braggom je bil leta 1915 priznan za študije uporabe kristalne strukture rentgenski žarki. Znanstvenik je bil v času objave rezultatov glasovanja Nobelovega odbora star le 25 let. In najstarejši Nobelov nagrajenec za fiziko, Američan Raymond Davis, je bil na dan podelitve star 88 let. Svoje življenje je posvetil astrofiziki in jo je lahko odkril elementarni delci, kot kozmični nevtrini.

Med nagrajenci fizik najmanjši znesek Samo dve ženski sta. To je Marie Curie, ki je skupaj z možem Pierrom leta 1903 prejela nagrado za raziskovanje radioaktivnosti (načeloma je bila prva ženska z najvišjo znanstvena nagrada) in Maria Geppert-Mayer - leta 1963 je bila nagrajena za svoja odkritja v zvezi s strukturo lupine jedra.

Samo en fizik je dvakrat prejel Nobelovo nagrado za fiziko – Američan John Bardeen je bil nagrajen leta 1956 za raziskave polprevodnikov in leta 1972 za ustvarjanje teorije superprevodnosti. Hkrati je Marie Curie leta 1911 prejela svojega drugega Nobela, a na področju kemije – za odkritje kemični elementi radij in polonij. Do danes je ostala edina znanstvenica z dvema nagradama na različnih znanstvenih področjih.

Prvo Nobelovo nagrado leta 2017, ki jo tradicionalno podeljujejo za dosežke na področju fiziologije in medicine, so prejeli ameriški znanstveniki za odkritje molekularnega mehanizma, ki vsem živim bitjem zagotavlja lastno »biološko uro«. Tako je, ko gre za pomen znanstveni dosežki, nagrajen z najprestižnejšo nagrado, lahko presodi dobesedno vsakdo: ni človeka, ki mu ne bi bila znana sprememba ritma spanja in budnosti. O tem, kako deluje ta ura in kako smo uspeli razumeti njen mehanizem, preberite v našem gradivu.

Lani je odbor za Nobelovo nagrado za fiziologijo in medicino presenetil javnost – v ozadju povečano zanimanje za CRISPR/Cas in onkoimunologijo, nagrado za globoko temeljno delo, opravljeno z uporabo klasične genetike na pekovskem kvasu. Tokrat se komisija spet ni zgledovala po modi in je opazila temeljno delo, opravljeno na še bolj klasičnem genetskem objektu - Drosophili. Nagrajenci Jeffrey Hall, Michael Rosbash in Michael Young so pri delu z muhami opisali molekularni mehanizem, na katerem temeljijo cirkadiani ritmi – ena najpomembnejših prilagoditev bioloških bitij življenju na planetu Zemlja.

Kaj je biološka ura?

Cirkadiani ritmi so posledica cirkadiane ali biološke ure. Biološka ura ni metafora, temveč veriga proteinov in genov, ki je sklenjena po principu negativne povratne zveze in dnevno niha s ciklom približno 24 ur – v skladu s trajanjem. zemeljske dni. Ta veriga je pri živalih precej konzervativna, princip zgradbe ure pa je enak pri vseh živih organizmih, ki jih imajo. Trenutno je zanesljivo znano, da obstaja notranji oscilator pri živalih, rastlinah, glivah in cianobakterijah, čeprav tudi druge bakterije kažejo določena ritmična nihanja biokemičnih parametrov. Na primer, prisotnost cirkadianih ritmov se domneva v bakterijah, ki tvorijo človeški črevesni mikrobiom; očitno jih uravnavajo metaboliti gostitelja.

Pri veliki večini kopenskih organizmov biološko uro uravnava svetloba – zato ponoči spimo, podnevi pa ostanemo budni in jemo. Ko se svetlobni režim spremeni (na primer zaradi čezatlantskega leta), se prilagodijo novemu režimu. Pri sodobnem človeku, ki živi v pogojih 24-urne umetne razsvetljave, so cirkadiani ritmi pogosto moteni. Po mnenju strokovnjakov ameriškega nacionalnega toksikološkega programa prestavljeni delovni urniki na večerne in nočne ure predstavljajo resno tveganje za zdravje ljudi. Med motnjami, povezanimi z motnjami cirkadianih ritmov, so motnje spanja in hranjenja, depresija, oslabljena imunost ter povečana verjetnost za nastanek srčno-žilnih bolezni, raka, debelosti in sladkorne bolezni.

Dnevni cikel človeka: faza budnosti se začne ob zori, ko se v telesu sprošča hormon kortizol. Posledica tega je povečanje krvni tlak in visoko koncentracijo. Čez dan opazimo boljšo koordinacijo gibov in reakcijski čas. Zvečer se telesna temperatura in pritisk rahlo povečata. Prehod v fazo spanja uravnava sproščanje hormona melatonina, ki je posledica naravnega zmanjšanja ravni svetlobe. Po polnoči se običajno začne faza najglobljega spanca. Ponoči se telesna temperatura zniža in do jutra doseže najnižjo vrednost.

Oglejmo si podrobneje zgradbo biološke ure pri sesalcih. Višji ukazni center ali "glavna ura" se nahaja v suprahiazmatičnem jedru hipotalamusa. Informacije o osvetlitvi pridejo tja skozi oči - mrežnica vsebuje posebne celice, ki neposredno komunicirajo s suprahiazmatskim jedrom. Nevroni tega jedra dajejo ukaze preostalim delom možganov, na primer uravnavajo proizvodnjo "hormona spanja" melatonina v epifizi. Kljub prisotnosti enega samega komandnega centra ima vsaka celica telesa svojo uro. »Glavna ura« je natanko tisto, kar je potrebno za sinhronizacijo ali ponovno konfiguracijo perifernih ur.

Shematski diagram Dnevni cikel živali (levo) je sestavljen iz faz spanja in budnosti, ki sovpadata s fazo hranjenja. Desno je prikazano, kako se ta cikel izvaja na molekularni ravni - z obratno negativno regulacijo urnih genov

Takahashi JS/Nat Rev Genet. 2017

Ključna orodja v uri so transkripcijska aktivatorja CLOCK in BMAL1 ter represorji PER (iz obdobje) in JOK (iz kriptokrom). Par CLOCK-BMAL1 aktivira izražanje genov, ki kodirajo PER (pri ljudeh so trije) in CRY (pri ljudeh sta dva). To se zgodi čez dan in ustreza stanju budnosti telesa. Do večera se v celici kopičijo proteini PER in CRY, ki vstopijo v jedro in zavirajo aktivnost lastnih genov ter motijo ​​aktivatorje. Življenjska doba teh proteinov je kratka, zato njihova koncentracija hitro pade in do jutra je CLOCK-BMAL1 spet sposoben aktivirati transkripcijo PER in CRY. Torej se cikel ponavlja.

Par CLOCK-BMAL1 uravnava izražanje več kot le para PER in CRY. Njihove tarče vključujejo tudi par proteinov, ki zavirajo aktivnost samih CLOCK in BMAL1, kot tudi tri transkripcijske faktorje, ki nadzorujejo številne druge gene, ki niso neposredno povezani s funkcijo ure. Ritmična nihanja v koncentracijah regulatornih proteinov vodijo v dejstvo, da je od 5 do 20 odstotkov genov sesalcev podvrženih dnevni regulaciji.

Kaj imajo muhe s tem?

Skoraj vsi omenjeni geni in celoten mehanizem so bili opisani na primeru vinske mušice – to so storili ameriški znanstveniki, med njimi tudi aktualni Nobelovi nagrajenci: Geoffrey Hall, Michael Rosbash in Michael Young.

Življenje Drosophila, začenši s stopnjo izvalitve iz lutke, je strogo urejeno z biološko uro. Muhe letijo, se hranijo in parijo le podnevi, ponoči pa »spijo«. Poleg tega je bila v prvi polovici dvajsetega stoletja Drosophila glavni modelni objekt za genetike, tako da so do druge polovice znanstveniki nabrali dovolj orodij za preučevanje genov muh.

Prve mutacije v genih, povezanih s cirkadianimi ritmi, sta leta 1971 v članku opisala Ronald Konopka in Seymour Benzer, ki sta delala na Univerzi v Kaliforniji. Inštitut za tehnologijo. Z naključno mutagenezo je raziskovalcem uspelo pridobiti tri linije muh z motnjo cirkadianega cikla: pri nekaterih muhah se je zdelo, kot da ima dan 28 ur (mutacija na L), za druge - 19 ( na S), muhe iz tretje skupine pa sploh niso imele periodičnosti v obnašanju ( na 0). Vse tri mutacije so padle v isto regijo DNK, ki so jo avtorji poimenovali obdobje.

Sredi 80. let je gen obdobje je bil neodvisno izoliran in opisan v dveh laboratorijih - laboratoriju Michaela Younga na univerzi Rockefeller in na univerzi Brandeis, kjer sta delala Rosbash in Hall. V prihodnosti vsi trije niso izgubili zanimanja za to temo in so dopolnjevali raziskave drug drugega. Znanstveniki so ugotovili, da vnos normalne kopije gena v možgane "aritmičnih" muh z mutacijo na 0 jih obnavlja cirkadiani ritem. Nadaljnje študije so pokazale, da naraščajoče kopije tega gena skrajšajo cirkadiani cikel, medtem ko ga mutacije, ki vodijo do zmanjšanja aktivnosti proteina PER, podaljšajo.

V zgodnjih 90. letih prejšnjega stoletja so zaposleni pri Youngu prejeli muhe z mutacijo brezčasen (tim). Protein TIM je bil identificiran kot partner PER pri uravnavanju cirkadianih ritmov Drosophile. Treba je pojasniti, da ta protein ne deluje pri sesalcih - njegovo funkcijo opravlja zgoraj omenjeni CRY. Par PER-TIM opravlja isto funkcijo pri muhah kot par PER-CRY pri ljudeh – predvsem zavira lastno transkripcijo. Z nadaljevanjem analize aritmičnih mutantov sta Hall in Rosbash odkrila gene ura in cikel- slednji je mušji analog faktorja BMAL1 in skupaj s proteinom CLOCK aktivira izražanje genov per in tim. Na podlagi rezultatov svojih raziskav sta Hall in Rosbash predlagala model inverzne negativne regulacije, ki je trenutno sprejet.

Poleg glavnih proteinov, ki sodelujejo pri oblikovanju cirkadianega ritma, je Youngov laboratorij odkril gen za "fino uravnavanje" ure - dvojni čas(dbt), katerega produkt ureja dejavnost PER in TIM.

Ločeno je treba omeniti odkritje proteina CRY, ki nadomešča TIM pri sesalcih. Ta protein ima tudi Drosophila, opisan pa je bil posebej pri muhah. Izkazalo se je, da če so muhe osvetljene z močno svetlobo pred temo, se njihov cirkadiani cikel nekoliko premakne (očitno to deluje enako pri ljudeh). Hall in Rosbashovi sodelavci so odkrili, da je protein TIM fotosenzitiven in ga hitro uniči celo kratek impulz svetlobe. V iskanju razlage za pojav so znanstveniki identificirali mutacijo jok dojenček, ki je preklical svetlobni učinek. Podrobna študija gena za krik muhe (iz kriptokrom) je pokazala, da je zelo podoben cirkadianim fotoreceptorjem rastlin, ki so bile takrat že znane. Izkazalo se je, da protein CRY zaznava svetlobo, se veže na TIM in spodbuja uničenje slednjega ter tako podaljša fazo »budnosti«. Zdi se, da pri sesalcih CRY deluje kot TIM in ni fotoreceptor, pri miših pa je bilo dokazano, da izklop CRY, tako kot pri muhah, vodi do faznega premika v ciklu spanja in budnosti.

Kako deluje biološka ura telesa. Zakaj je bila leta 2017 podeljena Nobelova nagrada za medicino?

Jeffrey Hall, Michael Rozbash in spletno mesto Michaela Younga

Trije ameriški znanstveniki so si razdelili najvišjo znanstveno nagrado za raziskave mehanizma notranjih ur v živih organizmih

Življenje na Zemlji je prilagojeno vrtenju našega planeta okoli Sonca. Že vrsto let vemo, da v živih organizmih, vključno s človekom, obstajajo biološke ure, ki pomagajo predvidevati cirkadiani ritem in se mu prilagajati. Toda kako točno ta ura deluje? Ameriški genetiki in kronobiologi so lahko pogledali v notranjost tega mehanizma in ga osvetlili skrito delo. Njihova odkritja pojasnjujejo, kako se rastline, živali in ljudje prilagajajo biološki ritmi za sinhronizacijo z dnevnim ciklom vrtenja Zemlje.

Z uporabo vinskih mušic kot testnih organizmov so dobitniki Nobelove nagrade za leto 2017 izolirali gen, ki nadzoruje normalni cirkadiani ritem v živih bitjih. Pokazali so tudi, kako ta gen kodira beljakovino, ki se ponoči kopiči v celici in čez dan razpade ter jo tako prisili, da vzdržuje ta ritem. Kasneje so identificirali dodatne beljakovinske komponente, ki nadzorujejo samovzdrževalni urni mehanizem znotraj celice. In zdaj vemo, da biološka ura deluje po istem principu tako v posameznih celicah kot v večceličnih organizmih, kot je človek.

Zahvaljujoč izjemni natančnosti naša notranja ura prilagodi našo fiziologijo tako različnim fazam dneva – zjutraj, popoldne, zvečer in ponoči. Ta ura uravnava pomembne funkcije, kot so vedenje, raven hormonov, spanje, telesna temperatura in metabolizem. Ko pride do desinhronizacije, trpi naše počutje. zunanje okolje in notranja ura. Primer je tako imenovani jet lag, ki se pojavi pri popotnikih, ki se premaknejo iz enega časovnega pasu v drugega, nato pa se dolgo časa ne morejo prilagoditi menjavi dneva in noči. Spijo podnevi in ​​ne morejo spati v temi. Danes obstaja tudi veliko dokazov, da kronično neskladje med načinom življenja in naravnim bioritmom povečuje tveganje za različne bolezni.

Naše notranje ure ni mogoče preslepiti

Eksperiment Nobelovega odbora Jean-Jacquesa d'Hortoisa de Mairana

Večina živih organizmov se jasno prilagaja dnevnim spremembam okolju. Eden prvih, ki je v 18. stoletju dokazal prisotnost te prilagoditve, je bil francoski astronom Jean-Jacques d'Ortois de Mairan. Opazoval je grm mimoze in odkril, da se njeni listi čez dan obračajo proti soncu in se zapirajo Znanstvenik se je spraševal, kaj bi se zgodilo, če bi bila rastlina v stalni temi, raziskovalec pa je ugotovil, da je sončna svetloba, se listi poskusne mimoze še naprej običajno premikajo. Kot se je izkazalo, imajo rastline svojo notranjo uro.

Novejše raziskave so pokazale, da ne samo rastline, ampak tudi živali in ljudje podrejamo biološki uri, ki pomaga prilagajati našo fiziologijo dnevnim spremembam. Ta prilagoditev se imenuje cirkadiani ritem. Izraz izvira iz latinske besede circa – »približno« in dies – »dan«. Toda kako natančno deluje ta biološka ura, je dolgo ostala skrivnost.

Odkritje "urnega gena"

V sedemdesetih letih prejšnjega stoletja Ameriški fizik, biolog in psihogenetik Seymour Benzer je skupaj s svojim študentom Ronaldom Konopko raziskoval, ali je mogoče izolirati gene, ki nadzorujejo cirkadiani ritem pri vinskih mušicah. Znanstveniki so lahko dokazali, da mutacije v njim neznanem genu motijo ​​ta ritem pri poskusnih žuželkah. Imenovali so ga periodni gen. Toda kako je ta gen vplival na cirkadiani ritem?

Dobitniki Nobelove nagrade za leto 2017 so izvajali tudi poskuse na vinskih mušicah. Njihov cilj je bil odkriti mehanizem notranje ure. Leta 1984 sta Jeffrey Hall in Michael Rozbash, ki sta tesno sodelovala na Univerzi Brandeis v Bostonu, ter Michael Young na Univerzi Rockefeller v New Yorku, uspešno izolirala gen obdobja. Hall in Rozbash sta nato odkrila, da se protein PER, ki ga kodira ta gen, kopiči v celicah ponoči in se čez dan uniči. Tako raven tega proteina niha v 24-urnem ciklu v skladu s cirkadianim ritmom. Odkrito je bilo "nihalo" notranje celične ure.

Samoregulacijski urni mehanizem

Poenostavljen diagram dela beljakovin v celici, ki uravnavajo cirkadiani ritem Nobelov odbor

Naslednji ključni cilj je bil razumeti, kako lahko te cirkadiane oscilacije nastanejo in se ohranijo. Hall in Rozbash sta predlagala, da protein PER blokira aktivnost periodnega gena med dnevnim ciklusom. Menili so, da s pomočjo zaviralne zanke povratne informacije Protein PER lahko občasno zavira lastno sintezo in s tem uravnava svojo raven v neprekinjenem cikličnem ritmu.

Za izdelavo tega čudnega modela je manjkalo le nekaj elementov. Da bi blokirali aktivnost periodnega gena, bi moral protein PER, proizveden v citoplazmi, doseči celično jedro, kjer je genetski material. Poskusi Halla in Rozbasha so pokazali, da se ta protein dejansko kopiči v jedru ponoči. Toda kako pride tja? Na to vprašanje je leta 1994 odgovoril Michael Young, ki je odkril drugi ključni »gen ure«, ki kodira protein TIM, potreben za vzdrževanje normalnega cirkadianega ritma. S preprostim in elegantnim delom je pokazal, da lahko, ko je TIM vezan na PER, oba proteina vstopita v celično jedro, kjer dejansko blokirata periodični gen, da bi zaprl zaviralno povratno zanko.

Ta regulativni mehanizem je pojasnil, kako je prišlo do tega nihanja ravni celičnih beljakovin, vendar ni odgovoril na vsa vprašanja. Treba je bilo na primer ugotoviti, kaj nadzoruje pogostost dnevnih nihanj. Za rešitev tega problema je Michael Young izoliral še en gen, ki kodira protein DBT, ki zadržuje kopičenje proteina PER. Tako je bilo mogoče razumeti, kako je to nihanje regulirano, da bi čim bolj sovpadalo s 24-urnim ciklom.

Ta odkritja današnjih nagrajencev so temelj ključnih principov delovanja biološke ure. Pozneje so odkrili še druge molekularne komponente tega mehanizma. Pojasnjujejo stabilnost njegovega delovanja in princip delovanja. Na primer, Hall, Rozbash in Young so odkrili dodatne proteine, potrebne za aktiviranje gena za obdobje, kot tudi mehanizem, s katerim dnevna svetloba sinhronizira telesno uro.

Vpliv cirkadianih ritmov na človeško življenje

Človeški cirkadiani ritem Nobelov odbor

Biološka ura je vpletena v številne vidike naše kompleksne fiziologije. Zdaj vemo, da vse večcelični organizmi, vključno z ljudmi, uporabljajo podobne mehanizme za nadzor cirkadianih ritmov. Večino naših genov uravnava biološka ura, zato skrbno uglašen cirkadiani ritem prilagaja našo fiziologijo različnim fazam dneva. Zahvaljujoč temeljnemu delu današnjih treh Nobelovih nagrajencev je cirkadiana biologija postala široka in dinamična območje v razvoju raziskave, ki preučujejo vpliv cirkadianih ritmov na naše zdravje in dobro počutje. In dobili smo še eno potrditev, da je ponoči vseeno bolje spati, tudi če ste zagrizeni ponočnik. To je bolj zdravo.

Referenca

Geoffrey Hall– rojen leta 1945 v New Yorku, ZDA. Doktoriral je leta 1971 na Univerzi Washington (Seattle, Washington). Do leta 1973 je bil profesor na Kalifornijskem tehnološkem inštitutu (Pasadena, Kalifornija). Od leta 1974 dela na Univerzi Brandeis (Waltham, Massachusetts). Leta 2002 je začel sodelovati z Univerzo v Mainu.

Michael Rozbash– rojen leta 1944 v Kansas Cityju, ZDA. Doktoriral je na Massachusetts Institute of Technology (Cambridge, Massachusetts). Naslednja tri leta je bil doktorski študent na Univerzi v Edinburgu na Škotskem. Od leta 1974 dela na Univerzi Brandeis (Waltham, Massachusetts).

Michael Young– rojen leta 1949 v Miamiju, ZDA. Leta 1975 je končal doktorski študij na Univerzi v Teksasu (Austin, Teksas). Do leta 1977 je opravil podoktorski študij na Univerzi Stanford (Palo Alto, Kalifornija). Leta 1978 se je pridružil pedagoško osebje Univerza Rockefeller v New Yorku.

Prevod materialov Kraljeve švedske akademije znanosti.