Epigenetska modifikacija. Epigenetika: mutacije brez spreminjanja DNK

Epigenetika je razmeroma nova veja biološke znanosti in še ni tako razširjena kot genetika. Razumemo jo kot vejo genetike, ki proučuje dedne spremembe v aktivnosti genov med razvojem organizma ali delitvijo celice.

Epigenetskih sprememb ne spremlja preureditev nukleotidnega zaporedja v deoksiribonukleinski kislini (DNK).

V telesu so v samem genomu različni regulatorni elementi, ki nadzorujejo delovanje genov, tudi glede na notranje in zunanje dejavnike. Dolgo časa epigenetika ni bila priznana, ker je bilo malo informacij o naravi epigenetskih signalov in mehanizmih njihovega izvajanja.

Struktura človeškega genoma

Leta 2002 je bilo kot rezultat dolgoletnih prizadevanj velikega števila znanstvenikov iz različnih držav zaključeno dešifriranje strukture človeškega dednega aparata, ki je vsebovan v glavni molekuli DNK. To je eden od izjemnih dosežkov biologije na začetku 21. stoletja.

DNK, ki vsebuje vse dedne informacije o določenem organizmu, imenujemo genom. Geni so posamezne regije, ki zavzemajo zelo majhen del genoma, a hkrati predstavljajo njegovo osnovo. Vsak gen je odgovoren za prenos podatkov o strukturi ribonukleinske kisline (RNA) in beljakovin v človeškem telesu. Strukture, ki prenašajo dedne informacije, se imenujejo kodirne sekvence. Projekt Genome je izdelal podatke, ki so ocenili, da človeški genom vsebuje več kot 30.000 genov. Trenutno se zaradi pojava novih rezultatov masne spektrometrije ocenjuje, da genom vsebuje približno 19.000 genov.

Genetska informacija vsakega človeka je shranjena v celičnem jedru in se nahaja v posebnih strukturah, imenovanih kromosomi. Vsaka somatska celica vsebuje dva kompleta (diploidnih) kromosomov. Vsak posamezen sklop (haploid) vsebuje 23 kromosomov - 22 navadnih (avtosomov) in po en spolni kromosom - X ali Y.

Molekule DNK, ki jih vsebujejo vsi kromosomi vsake človeške celice, sta dve polimerni verigi, zviti v pravilno dvojno vijačnico.

Obe verigi držita skupaj štiri baze: adenin (A), citozin (C), gvanin (G) in tiamin (T). Poleg tega se baza A na eni verigi lahko poveže samo z bazo T v drugi verigi in podobno se lahko baza G poveže z bazo C. To se imenuje princip združevanja baz. V drugih različicah združevanje poruši celotno celovitost DNK.

DNK obstaja v intimnem kompleksu s specializiranimi proteini in skupaj sestavljajo kromatin.

Histoni so nukleoproteini, ki so glavne sestavine kromatina. Zanje je značilno nastajanje novih substanc z združitvijo dveh strukturnih elementov v kompleks (dimer), kar je značilnost za kasnejšo epigenetsko modifikacijo in regulacijo.

DNK, ki shranjuje genetske informacije, se z vsako delitvijo celice samoreproducira (podvoji), to pomeni, da naredi natančne kopije same sebe (replikacija). Med delitvijo celice se vezi med obema verigama dvojne vijačnice DNK prekinejo in verigi vijačnice se ločita. Nato se na vsakem od njih zgradi hčerinska veriga DNK. Posledično se molekula DNK podvoji in nastanejo hčerinske celice.

DNA služi kot predloga, na kateri poteka sinteza različnih RNA (transkripcija). Ta proces (replikacija in transkripcija) poteka v celičnem jedru in se začne z regijo gena, imenovano promotor, kjer se proteinski kompleksi vežejo na kopijo DNA in tvorijo messenger RNA (mRNA).

Slednji pa ne služi le kot nosilec informacij DNK, ampak tudi kot nosilec teh informacij za sintezo beljakovinskih molekul na ribosomih (proces prevajanja).

Trenutno je znano, da področja človeškega gena (eksoni), ki kodirajo beljakovine, zasedajo le 1,5 % genoma. Večina genoma ni povezana z geni in je inerten glede prenosa informacij. Identificirane genske regije, ki ne kodirajo beljakovin, imenujemo introni.

Prva kopija mRNA, proizvedena iz DNA, vsebuje celoten niz eksonov in intronov. Po tem specializirani proteinski kompleksi odstranijo vse intronske sekvence in združijo eksone. Ta postopek urejanja se imenuje spajanje.

Epigenetika pojasnjuje en mehanizem, s katerim lahko celica nadzoruje sintezo proteina, ki ga proizvaja, tako da najprej določi, koliko kopij mRNA je mogoče narediti iz DNK.

Genom torej ni zamrznjen kos DNK, ampak dinamična struktura, skladišče informacij, ki jih ni mogoče zreducirati le na gene.

Razvoj in delovanje posameznih celic in organizma kot celote nista samodejno programirana v enem genomu, temveč sta odvisna od številnih različnih notranjih in zunanjih dejavnikov. Ko se znanje kopiči, postane jasno, da v samem genomu obstaja več regulatornih elementov, ki nadzorujejo delovanje genov. To zdaj potrjujejo številne eksperimentalne študije na živalih.

Pri delitvi med mitozo lahko hčerinske celice od staršev podedujejo ne le neposredne genetske informacije v obliki nove kopije vseh genov, temveč tudi določeno stopnjo njihove aktivnosti. Ta vrsta dedovanja genetskih informacij se imenuje epigenetsko dedovanje.

Epigenetski mehanizmi genske regulacije

Predmet epigenetike je preučevanje dedovanja aktivnosti genov, ki ni povezana s spremembami v primarni strukturi njihove DNK. Epigenetske spremembe so namenjene prilagajanju telesa spreminjajočim se pogojem njegovega obstoja.

Izraz »epigenetika« je prvi predlagal angleški genetik Waddington leta 1942. Razlika med genetskimi in epigenetskimi mehanizmi dedovanja je v stabilnosti in ponovljivosti učinkov.

Genetske lastnosti so fiksirane za nedoločen čas, dokler v genu ne pride do mutacije. Epigenetske spremembe se običajno odražajo v celicah v življenjski dobi ene generacije organizma. Ko se te spremembe prenesejo na naslednje generacije, se lahko reproducirajo v 3-4 generacijah, nato pa, če spodbujevalni dejavnik izgine, te transformacije izginejo.

Za molekularno osnovo epigenetike je značilna modifikacija genetskega aparata, to je aktivacija in potlačitev genov, ki ne vplivajo na primarno zaporedje nukleotidov DNA.

Epigenetska regulacija genov se izvaja na ravni transkripcije (čas in narava genske transkripcije), med selekcijo zrelih mRNA za transport v citoplazmo, med selekcijo mRNA v citoplazmi za translacijo na ribosome, destabilizacijo določenih tipov genov. mRNA v citoplazmi, selektivna aktivacija, inaktivacija proteinskih molekul po njihovi sintezi.

Zbirka epigenetskih markerjev predstavlja epigenom. Epigenetske transformacije lahko vplivajo na fenotip.

Epigenetika ima pomembno vlogo pri delovanju zdravih celic, saj skrbi za aktivacijo in zatiranje genov, pri nadzoru transpozonov, tj. delov DNK, ki se lahko premikajo znotraj genoma, ter pri izmenjavi genetskega materiala v kromosomih.

Epigenetski mehanizmi so vključeni v genomski vtis, proces, v katerem pride do izražanja določenih genov, odvisno od starša, od katerega izvirajo aleli. Imprinting se izvaja s procesom metilacije DNA v promotorjih, zaradi česar je transkripcija genov blokirana.

Epigenetski mehanizmi zagotavljajo sprožitev procesov v kromatinu preko histonskih modifikacij in metilacije DNA. V zadnjih dveh desetletjih so se predstave o mehanizmih regulacije transkripcije pri evkariontih močno spremenile. Klasični model je predpostavljal, da raven izražanja določajo transkripcijski faktorji, ki se vežejo na regulatorne regije gena, ki sprožijo sintezo messenger RNA. Histoni in nehistonski proteini so igrali vlogo pasivne embalažne strukture, da bi zagotovili kompaktno pakiranje DNK v jedru.

Poznejše študije so pokazale vlogo histonov pri regulaciji prevajanja. Odkrili so tako imenovano histonsko kodo, to je modifikacijo histonov, ki je različna v različnih predelih genoma. Spremenjene histonske kode lahko vodijo do aktivacije in zatiranja genov.

Različni deli strukture genoma so predmet sprememb. Na končne ostanke se lahko pritrdijo metilne, acetilne, fosfatne skupine in večje proteinske molekule.

Vse spremembe so reverzibilne in za vsako obstajajo encimi, ki jih namestijo ali odstranijo.

DNK metilacija

Pri sesalcih so metilacijo DNA (epigenetski mehanizem) preučevali prej kot druge. Dokazano je, da je povezan z zatiranjem genov. Eksperimentalni podatki kažejo, da je metilacija DNA zaščitni mehanizem, ki zavira pomemben del genoma tuje narave (virusi itd.).

Metilacija DNA v celici nadzoruje vse genetske procese: replikacijo, popravljanje, rekombinacijo, transkripcijo in inaktivacijo kromosoma X. Metilne skupine motijo ​​interakcije DNA-protein, kar preprečuje vezavo transkripcijskih faktorjev. Metilacija DNA vpliva na strukturo kromatina in blokira transkripcijske represorje.

Dejansko je povečanje stopnje metilacije DNK v korelaciji z relativnim povečanjem vsebnosti nekodirajoče in ponavljajoče se DNK v genomih višjih evkariontov. Eksperimentalni dokazi kažejo, da se to zgodi, ker metilacija DNK služi predvsem kot obrambni mehanizem za zatiranje pomembnega dela genoma tujega izvora (podvojeni translokacijski elementi, virusna zaporedja, druga ponavljajoča se zaporedja).

Profil metilacije – aktivacija ali inhibicija – se spreminja glede na dejavnike okolja. Vpliv metilacije DNA na strukturo kromatina je velikega pomena za razvoj in delovanje zdravega organizma, da se zatre pomemben del genoma tujega izvora, to je repliciranih prehodnih elementov, virusnih in drugih ponavljajočih se sekvenc.

Metilacija DNA poteka z reverzibilno kemično reakcijo dušikove baze, citozina, kar ima za posledico dodajanje metilne skupine CH3 k ogljiku, da nastane metilcitozin. Ta proces katalizirajo encimi DNA metiltransferaze. Za metilacijo citozina je potreben gvanin, kar povzroči nastanek dveh nukleotidov, ločenih s fosfatom (CpG).

Grozdi neaktivnih zaporedij CpG se imenujejo CpG otoki. Slednji so v genomu neenakomerno zastopani. Največ jih je odkritih v promotorjih genov. Metilacija DNA se pojavi v promotorjih genov, v transkribiranih regijah in tudi v medgenskih prostorih.

Hipermetilirani otoki povzročajo inaktivacijo genov, kar moti interakcijo regulatornih proteinov s promotorji.

Metilacija DNA ima velik vpliv na izražanje genov in končno na delovanje celic, tkiv in telesa kot celote. Ugotovljena je bila neposredna povezava med visoko stopnjo metilacije DNA in številom potlačenih genov.

Odstranitev metilnih skupin iz DNA zaradi odsotnosti aktivnosti metilaze (pasivna demetilacija) se pojavi po replikaciji DNA. Aktivna demetilacija vključuje encimski sistem, ki pretvori 5-metilcitozin v citozin neodvisno od replikacije. Profil metilacije se spreminja glede na okoljske dejavnike, v katerih se celica nahaja.

Izguba sposobnosti vzdrževanja metilacije DNA lahko povzroči imunsko pomanjkljivost, maligne bolezni in druge bolezni.

Mehanizem in encimi, vključeni v proces aktivne demetilacije DNA, so dolgo časa ostali neznani.

Acetilacija histona

Obstaja veliko število posttranslacijskih modifikacij histonov, ki tvorijo kromatin. V šestdesetih letih prejšnjega stoletja je Vincent Allfrey identificiral acetilacijo in fosforilacijo histonov pri mnogih evkariontih.

Encimi za acetilacijo in deacetilacijo histonov (acetiltransferaze) igrajo vlogo med transkripcijo. Ti encimi katalizirajo acetilacijo lokalnih histonov. Histonske deacetilaze zavirajo transkripcijo.

Učinek acetilacije je oslabitev vezi med DNK in histoni zaradi spremembe naboja, zaradi česar kromatin postane dostopen transkripcijskim faktorjem.

Acetilacija je dodatek kemične acetilne skupine (aminokislina lizin) na prosto mesto na histonu. Tako kot metilacija DNK je acetilacija lizina epigenetski mehanizem za spreminjanje izražanja genov, ne da bi vplivala na prvotno gensko zaporedje. Vzorec, po katerem se pojavljajo modifikacije jedrskih proteinov, so poimenovali histonska koda.

Modifikacije histonov se bistveno razlikujejo od metilacije DNA. Metilacija DNK je zelo stabilen epigenetski poseg, za katerega je verjetneje, da bo v večini primerov popravljen.

Velika večina modifikacij histonov je bolj variabilnih. Vplivajo na regulacijo izražanja genov, vzdrževanje strukture kromatina, diferenciacijo celic, karcinogenezo, razvoj genetskih bolezni, staranje, popravljanje DNK, replikacijo in translacijo. Če histonske modifikacije koristijo celici, lahko trajajo precej dolgo.

Eden od mehanizmov interakcije med citoplazmo in jedrom je fosforilacija in/ali defosforilacija transkripcijskih faktorjev. Histoni so bili med prvimi proteini, za katere so odkrili, da so fosforilirani. To poteka s pomočjo protein kinaz.

Geni so pod nadzorom fosforilirabilnih transkripcijskih faktorjev, vključno z geni, ki uravnavajo celično proliferacijo. S takimi modifikacijami pride do strukturnih sprememb v kromosomskih proteinskih molekulah, ki vodijo do funkcionalnih sprememb v kromatinu.

Poleg zgoraj opisanih posttranslacijskih modifikacij histonov obstajajo večji proteini, kot so ubikvitin, SUMO itd., ki se lahko preko kovalentnih vezi vežejo na amino stranske skupine ciljnega proteina, kar vpliva na njihovo aktivnost.

Epigenetske spremembe so lahko podedovane (transgenerativno epigenetsko dedovanje). Vendar pa se za razliko od genetske informacije lahko epigenetske spremembe reproducirajo v 3-4 generacijah in v odsotnosti dejavnika, ki spodbuja te spremembe, izginejo. Prenos epigenetskih informacij poteka med procesom mejoze (delitev celičnega jedra s prepolovitvijo števila kromosomov) ali mitoze (delitev celice).

Histonske modifikacije igrajo temeljno vlogo pri normalnih procesih in boleznih.

Regulativne RNA

Molekule RNA opravljajo številne funkcije v celici. Eden od njih je regulacija izražanja genov. Za to funkcijo so odgovorne regulatorne RNA, ki vključujejo protismiselno RNA (aRNA), mikroRNA (miRNA) in majhno interferenčno RNA (siRNA).

Mehanizem delovanja različnih regulatornih RNA je podoben in je sestavljen iz zatiranja genske ekspresije, ki se uresniči s komplementarnim dodatkom regulatorne RNA k mRNA, ki tvori dvojnoverižno molekulo (dsRNA). Sama tvorba dsRNA vodi do motenj vezave mRNA na ribosom ali druge regulatorne dejavnike, kar zavira prevajanje. Tudi po nastanku dupleksa se lahko pojavi pojav interference RNA - encim Dicer, ki zazna dvoverižno RNA v celici, jo "razreže" na fragmente. Eno od verig takega fragmenta (siRNA) veže proteinski kompleks RISC (RNA-induced silencing complex).

Kot rezultat aktivnosti RISC se enoverižni fragment RNA veže na komplementarno zaporedje molekule mRNA in povzroči, da protein iz družine Argonaute prereže mRNA. Ti dogodki vodijo do zatiranja izražanja ustreznega gena.

Fiziološke funkcije regulatornih RNA so raznolike - delujejo kot glavni neproteinski regulatorji ontogeneze in dopolnjujejo "klasično" shemo regulacije genov.

Genomski vtis

Oseba ima dve kopiji vsakega gena, eno podedovano od matere in drugo od očeta. Obe kopiji vsakega gena imata sposobnost, da sta aktivni v kateri koli celici. Genomski vtis je epigenetsko selektivno izražanje le enega od alelnih genov, podedovanih od staršev. Genomski vtis prizadene tako moške kot ženske potomce. Tako bo vtisnjen gen, ki je aktiven na materinem kromosomu, aktiven na materinem kromosomu in "molčil" na očetovem kromosomu pri vseh moških in ženskah. Geni, ki so podvrženi genomskemu vtisu, kodirajo predvsem dejavnike, ki uravnavajo embrionalno in neonatalno rast.

Odtis je zapleten sistem, ki se lahko pokvari. Pri mnogih bolnikih s kromosomskimi delecijami (izguba dela kromosomov) opazimo imprinting. Znane so bolezni, ki se pojavijo pri ljudeh zaradi motenj v delovanju imprinting mehanizma.

Prioni

V zadnjem desetletju so pozornost pritegnili prioni, proteini, ki lahko povzročijo dedne fenotipske spremembe, ne da bi spremenili nukleotidno zaporedje DNA. Pri sesalcih se prionski protein nahaja na površini celic. Pod določenimi pogoji se lahko normalna oblika prionov spremeni, kar modulira aktivnost tega proteina.

Wikner je izrazil prepričanje, da je ta razred beljakovin eden od mnogih, ki predstavljajo novo skupino epigenetskih mehanizmov, ki zahtevajo nadaljnje študije. Lahko je v normalnem stanju, v spremenjenem stanju pa se prionski proteini lahko širijo, torej postanejo kužni.

Sprva so bili prioni odkriti kot povzročitelji okužbe nove vrste, zdaj pa se domneva, da predstavljajo splošen biološki pojav in so nosilci nove vrste informacij, shranjenih v konformaciji proteina. Prionski fenomen je osnova epigenetskega dedovanja in regulacije izražanja genov na posttranslacijski ravni.

Epigenetika v praktični medicini

Epigenetske modifikacije nadzorujejo vse stopnje razvoja in funkcionalne aktivnosti celic. Motnje epigenetskih regulacijskih mehanizmov so neposredno ali posredno povezane s številnimi boleznimi.

Bolezni z epigenetsko etiologijo vključujejo bolezni vtiska, ki jih delimo na genetske in kromosomske; trenutno je skupno 24 nozologij.

Pri boleznih genskega vtisa opazimo monoalelno izražanje v lokusih kromosomov enega od staršev. Vzrok so točkaste mutacije v genih, ki so različno izražene glede na materin in očetov izvor in vodijo do specifične metilacije citozinskih baz v molekuli DNA. Ti vključujejo: Prader-Willijev sindrom (delecija v očetovem kromosomu 15) – kaže se s kraniofacialnim dismorfizmom, nizko rastjo, debelostjo, mišično hipotonijo, hipogonadizmom, hipopigmentacijo in duševno zaostalostjo; Angelmanov sindrom (izbris kritične regije, ki se nahaja na 15. materinem kromosomu), katerega glavni simptomi so mikrobrahicefalija, povečana spodnja čeljust, štrleč jezik, makrostomija, redki zobje, hipopigmentacija; Beckwitt-Wiedemannov sindrom (motnja metilacije v kratkem kraku kromosoma 11), ki se kaže s klasično triado, vključno z makrosomijo, omfalocelo, makroglosijo itd.

Najpomembnejši dejavniki, ki vplivajo na epigenom, so prehrana, telesna aktivnost, toksini, virusi, ionizirajoče sevanje itd. Posebno občutljivo obdobje za spremembe v epigenomu je prenatalno obdobje (zlasti dva meseca po spočetju) in prve tri mesece po rojstvu. . Med zgodnjo embriogenezo genom odstrani večino epigenetskih modifikacij, prejetih iz prejšnjih generacij. Toda proces reprogramiranja se nadaljuje vse življenje.

Bolezni, pri katerih je del patogeneze motnja genske regulacije, so nekatere vrste tumorjev, diabetes mellitus, debelost, bronhialna astma, različne degenerativne in druge bolezni.

Za epigon pri raku so značilne globalne spremembe v metilaciji DNA, modifikaciji histona, kot tudi spremembe v profilu ekspresije encimov, ki spreminjajo kromatin.

Za tumorske procese je značilna inaktivacija s hipermetilacijo ključnih supresorskih genov in s hipometilacijo z aktivacijo številnih onkogenov, rastnih faktorjev (IGF2, TGF) in mobilnih ponavljajočih se elementov, ki se nahajajo v regijah heterokromatina.

Tako je bila v 19% primerov hipernefroidnih tumorjev ledvic DNA otokov CpG hipermetilirana, pri raku dojke in nedrobnoceličnem pljučnem karcinomu pa je bila ugotovljena povezava med stopnjami acetilacije histona in izražanjem tumorskega supresorja - nižje kot so ravni acetilacije, šibkejša je ekspresija genov.

Trenutno so že razvita in v praksi uporabljena protitumorska zdravila, ki temeljijo na zatiranju aktivnosti DNA metiltransferaz, kar vodi do zmanjšanja metilacije DNA, aktivacije tumor supresorskih genov in upočasnitve proliferacije tumorskih celic. Tako se za zdravljenje mielodisplastičnega sindroma v kompleksni terapiji uporabljajo zdravila decitabin (decitabine) in azacitidin (azacitidin). Od leta 2015 se v kombinaciji s klasično kemoterapijo za zdravljenje diseminiranega plazmocitoma uporablja Panibinostat, zaviralec histonske deacitilaze. Glede na klinične študije imajo ta zdravila izrazit pozitiven učinek na stopnjo preživetja in kakovost življenja bolnikov.

Spremembe v izražanju določenih genov lahko nastanejo tudi kot posledica delovanja okoljskih dejavnikov na celico. Pri razvoju sladkorne bolezni tipa 2 in debelosti ima vlogo tako imenovana »hipoteza varčnega fenotipa«, po kateri pomanjkanje hranil med embrionalnim razvojem vodi v razvoj patološkega fenotipa. Na živalskih modelih je bila identificirana regija DNK (lokus Pdx1), v kateri se je pod vplivom podhranjenosti zmanjšala stopnja acetilacije histonov, upočasnjena delitev in motena diferenciacija B-celic Langerhansovih otočkov in razvoj opazili stanje, podobno sladkorni bolezni tipa 2.

Aktivno se razvijajo tudi diagnostične zmožnosti epigenetike. Pojavljajo se nove tehnologije, ki lahko analizirajo epigenetske spremembe (raven metilacije DNA, izražanje mikroRNA, posttranslacijske modifikacije histonov itd.), kot so imunoprecipitacija kromatina (CHIP), pretočna citometrija in lasersko skeniranje, kar daje razlog za domnevo, da bodo biomarkerji v bližnji prihodnosti identificirati za preučevanje nevrodegenerativnih bolezni, redkih, večfaktorskih bolezni in malignih novotvorb ter uvesti kot laboratorijske diagnostične metode.

Tako se epigenetika trenutno hitro razvija. Z njim je povezan napredek v biologiji in medicini.

Literatura

1. Ezkurdia I., Juan D., Rodriguez J. M. et al. Številni dokazi kažejo, da obstaja le 19.000 genov, ki kodirajo človeške beljakovine // Človeška molekularna genetika. 2014, 23 (22): 5866-5878.
2. Mednarodni konzorcij za sekvenciranje človeškega genoma. Začetno sekvenciranje in analiza človeškega genoma // Narava. 2001, feb. 409(6822):860-921.
3. Xuan D., Han Q., Tu Q. et al. Epigenetska modulacija pri parodontitisu: interakcija adiponektina in osi JMJD3-IRF4 v makrofagih // Journal of Cellular Physiology. 2016, maj; 231(5):1090-1096.
4. Waddington C. H. Epigenotpye // Endeavour. 1942; 18-20.
5. Bočkov N.P. Klinična genetika. M.: Geotar.Med, 2001.
6. Jenuwein T., Allis C. D. Prevajanje histonske kode // Science. 2001, 10. avgust; 293 (5532): 1074-1080.
7. Kovalenko T. F. Metilacija genoma sesalcev // Molekularna medicina. 2010. št. 6. str. 21-29.
8. Alice D., Genuwein T., Reinberg D. Epigenetika. M.: Tehnosfera, 2010.
9. Taylor P. D., Poston L. Programiranje razvoja debelosti pri sesalcih // Eksperimentalna fiziologija. 2006. št. 92. str. 287-298.
10. Lewin B. Geni. M.: BINOM, 2012.
11. Plasschaert R. N., Bartolomei M. S. Genomski vtis v razvoju, rasti, obnašanju in izvornih celicah // Razvoj. 2014, maj; 141(9):1805-1813.
12. Wickner R. B., Edskes H. K., Ross E. D. et al. Prionska genetika: nova pravila za novo vrsto gena // Annu Rev Genet. 2004; 38: 681-707.
13. Mutovin G. R. Klinična genetika. Genomika in proteomika dedne patologije: učbenik. dodatek. 3. izdaja, popravljena. in dodatno 2010.
14. Romantsova T. I. Epidemija debelosti: očitni in verjetni vzroki // Debelost in metabolizem. 2011, št. 1, str. 1-15.
15. Bégin P., Nadeau K. C. Epigenetska regulacija astme in alergijskih bolezni // Allergy Asthma Clin Immunol. 2014, 28. maj; 10 (1): 27.
16. Martínez J. A., Milagro F. I., Claycombe K. J., Schalinske K. L. Epigenetika v maščobnem tkivu, debelosti, izgubi teže in sladkorni bolezni // Napredek v prehrani. 1. januar 2014; 5 (1): 71-81.
17. Dawson M. A., Kouzarides T. Epigenetika raka: od mehanizma do terapije // Cell. 6. julij 2012; 150 (1): 12-27.
18. Kaminskas E., Farrell A., Abraham S., Baird A. Povzetek odobritve: azacitidin za zdravljenje podtipov mielodisplastičnega sindroma // Clin Cancer Res. 2005, 15. maj; 11 (10): 3604-3608.
19. Laubach J.P., Moreau P., San-Miguel J.F., Richardson P.G. Panobinostat za zdravljenje multiplega mieloma // Clin Cancer Res. 1. november 2015; 21 (21): 4767-4773.
20. Bramswig N. C., Kaestner K. H. Epigenetika in zdravljenje sladkorne bolezni: neuresničena obljuba? // Trendi Endocrinol Metab. 2012, junij; 23 (6): 286-291.
21. Sandovici I., Hammerle C. M., Ozanne S. E., Constância M. Razvojno in okoljsko epigenetsko programiranje endokrinega pankreasa: posledice za sladkorno bolezen tipa 2 // Cell Mol Life Sci. 2013, maj; 70 (9): 1575-1595.
22. Szekvolgyi L., Imre L., Minh D. X. et al. Pretočna citometrija in laserski skenirni mikroskopski pristopi v epigenetskih raziskavah // Methods Mol Biol. 2009; 567:99-111.

V.V. Smirnov 1, Doktor medicinskih znanosti, profesor
G. E. Leonov

Zvezna državna proračunska izobraževalna ustanova Ruske nacionalne raziskovalne univerze poimenovana po. N. I. Pirogova Ministrstvo za zdravje Ruske federacije, Moskva

Organizem z okoljem med nastankom fenotipa. Proučuje mehanizme, s katerimi lahko na podlagi genetske informacije, ki jo vsebuje ena celica (zigota), zaradi različne genske ekspresije v različnih vrstah celic, poteka razvoj večceličnega organizma, sestavljenega iz diferenciranih celic. Opozoriti je treba, da so številni raziskovalci še vedno skeptični do epigenetike, saj je v njenem okviru dovoljena možnost negenomskega dedovanja kot adaptivnega odziva na spremembe okolja, kar je v nasprotju s trenutno prevladujočo genocentrično paradigmo.

Primeri

En primer epigenetskih sprememb pri evkariontih je proces celične diferenciacije. Med morfogenezo totipotentne matične celice tvorijo različne pluripotentne celične linije zarodka, iz katerih nastanejo popolnoma diferencirane celice. Z drugimi besedami, eno oplojeno jajčece - zigota - se skozi več delitev diferencira v različne vrste celic, vključno z: nevroni, mišičnimi celicami, epitelijem, žilnim endotelijem itd. To dosežemo z aktivacijo nekaterih genov in istočasnim zaviranjem drugih z uporabo epigenetskih mehanizmov.

Drugi primer lahko pokažemo pri voluharjih. Jeseni, pred hladnim vremenom, se rodijo z daljšo in gostejšo dlako kot spomladi, čeprav intrauterini razvoj "pomladnih" in "jesenskih" miši poteka v skoraj enakih pogojih (temperatura, dolžina dneva, vlažnost itd.) . Študije so pokazale, da je signal, ki sproži epigenetske spremembe, ki vodijo v povečanje dolžine las, sprememba gradienta koncentracije melatonina v krvi (ta se spomladi zniža in jeseni poveča). Tako se sprožijo epigenetske prilagoditvene spremembe (povečanje dolžine dlake) že pred nastopom mraza, prilagajanje na katerega je za organizem koristno.

Etimologija in definicije

Izraz "epigenetika" (kot tudi "epigenetska pokrajina") je leta 1942 predlagal Conrad Waddington kot izpeljanko iz besed genetika in epigeneza. Ko je Waddington skoval izraz, fizična narava genov ni bila popolnoma znana, zato ga je uporabil kot konceptualni model za to, kako lahko geni medsebojno delujejo s svojim okoljem, da ustvarijo fenotip.

Robin Halliday je definiral epigenetiko kot "študijo mehanizmov časovnega in prostorskega nadzora genske aktivnosti med razvojem organizmov." Tako lahko izraz "epigenetika" uporabimo za opis vseh notranjih dejavnikov, ki vplivajo na razvoj organizma, razen samega zaporedja DNK.

Sodobna raba besede v znanstvenem diskurzu je bolj ozka. Grška predpona epi- v besedi pomeni dejavnike, ki delujejo »nad« ali »poleg« genetskih dejavnikov, kar pomeni, da epigenetski dejavniki delujejo poleg ali poleg tradicionalnih molekularnih dejavnikov dednosti.

Podobnost z besedo "genetika" je povzročila številne analogije pri uporabi izraza. "Epigenom" je analogen izrazu "genom" in opredeljuje celotno epigenetsko stanje celice. Prilagojena je bila tudi metafora "genetske kode" in izraz "epigenetska koda" se uporablja za opis nabora epigenetskih značilnosti, ki ustvarjajo različne fenotipe v različnih celicah. Široko se uporablja izraz »epimutacija«, ki se nanaša na spremembo normalnega epigenoma, ki jo povzročajo sporadični dejavniki, ki se prenašajo skozi več celičnih generacij.

Molekularne osnove epigenetike

Molekularna osnova epigenetike je precej kompleksna, čeprav ne vpliva na strukturo DNK, spreminja pa aktivnost določenih genov. To pojasnjuje, zakaj diferencirane celice večceličnega organizma izražajo le gene, ki so potrebni za njihovo specifično delovanje. Posebnost epigenetskih sprememb je, da vztrajajo skozi celično delitev. Znano je, da se večina epigenetskih sprememb zgodi le v življenjski dobi posameznega organizma. Ob istem času, če pride do spremembe DNK v spermi ali jajčecu, se lahko nekatere epigenetske manifestacije prenašajo iz ene generacije v drugo. Pri tem se postavlja vprašanje, ali lahko epigenetske spremembe v organizmu dejansko spremenijo osnovno strukturo njegove DNK? (Glej Evolucija).

V okviru epigenetike se obsežno preučujejo procesi, kot so paramutacija, genetski zaznamki, genomski vtis, inaktivacija kromosoma X, učinek položaja, materinski učinki, pa tudi drugi mehanizmi regulacije izražanja genov.

Epigenetske študije uporabljajo široko paleto tehnik molekularne biologije, vključno z imunoprecipitacijo kromatina (različne modifikacije ChIP-on-chip in ChIP-Seq), in situ hibridizacijo, restrikcijskimi encimi, občutljivimi na metilacijo, identifikacijo DNA adenin metiltransferaze (DamID) in bisulfitnim sekvenciranjem Poleg tega ima vse pomembnejšo vlogo uporaba bioinformatičnih metod (računalniška epigenetika).

Mehanizmi

Metilacija DNA in preoblikovanje kromatina

Epigenetski dejavniki vplivajo na ekspresijsko aktivnost določenih genov na več ravneh, kar povzroči spremembe v fenotipu celice ali organizma. Eden od mehanizmov tega učinka je remodulacija kromatina. Kromatin je kompleks DNK s histonskimi proteini: DNK je navita na histonske proteine, ki so predstavljeni s sferičnimi strukturami (nukleosomi), kar povzroči njeno zbijanje v jedru. Intenzivnost izražanja genov je odvisna od gostote histonov v aktivno izraženih regijah genoma. Preoblikovanje kromatina je proces aktivnega spreminjanja "gostote" nukleosomov in afinitete histonov za DNK. To se doseže na dva spodaj opisana načina.

DNK metilacija

Najbolj dobro raziskan epigenetski mehanizem do danes je metilacija citozinskih baz DNA. Intenzivne raziskave vloge metilacije pri regulaciji genskega izražanja, tudi med staranjem, so se začele že v 70. letih prejšnjega stoletja s pionirskim delom B. F. Vanjušina in G. D. Berdiševa in sod. Proces metilacije DNA vključuje dodatek metilne skupine citozinu kot del dinukleotida CpG na položaju C5 citozinskega obroča. Metilacija DNA je značilna predvsem za evkarionte. Pri ljudeh je približno 1 % genomske DNA metiliranega. Za proces metilacije DNA so odgovorni trije encimi, imenovani DNA metiltransferaze 1, 3a in 3b (DNMT1, DNMT3a in DNMT3b). Predpostavlja se, da sta DNMT3a in DNMT3b de novo metiltransferazi, ki tvorita vzorec metilacije DNA v zgodnjih fazah razvoja, DNMT1 pa izvaja metilacijo DNA v poznejših fazah življenja organizma. Funkcija metilacije je aktiviranje/inaktiviranje gena. V večini primerov metilacija vodi do supresije genske aktivnosti, zlasti kadar so njegove promotorske regije metilirane, demetilacija pa vodi do njegove aktivacije. Dokazano je, da lahko že manjše spremembe v stopnji metilacije DNA pomembno spremenijo raven genskega izražanja.

Histonske modifikacije

Čeprav se modifikacije aminokislin v histonih pojavljajo v celotni proteinski molekuli, se modifikacije N-repov pojavljajo veliko pogosteje. Te modifikacije vključujejo: fosforilacijo, ubikvitilacijo, acetilacijo, metilacijo, sumoilacijo. Acetilacija je najbolj raziskana modifikacija histona. Tako je acetilacija histonskih H3 repnih lizinov z acetiltransferazo K14 in K9 v korelaciji s transkripcijsko aktivnostjo v tej regiji kromosoma. To se zgodi, ker acetilacija lizina spremeni njegov pozitivni naboj v nevtralen, zaradi česar se ne more vezati na negativno nabite fosfatne skupine v DNK. Posledično se histoni ločijo od DNK, kar vodi do pristanka na "goli" DNK kompleksa SWI/SNF in drugih transkripcijskih faktorjev, ki sprožijo transkripcijo. To je "cis" model epigenetske regulacije.

Histoni lahko ohranijo svoje modificirano stanje in delujejo kot predloga za modifikacijo novih histonov, ki se po replikaciji vežejo na DNA.

Mehanizem reprodukcije epigenetskih oznak je bil bolje raziskan za metilacijo DNA kot za modifikacije histona. Tako ima encim DNMT1 visoko afiniteto za 5-metilcitozin. Ko DNMT1 najde "hemimetilirano mesto" (mesto, kjer je citozin na samo eni verigi DNK metiliran), metilira citozin na drugi verigi na istem mestu.

Prioni

MikroRNA

V zadnjem času veliko pozornosti pritegne proučevanje vloge male interferenčne RNA (si-RNA) v procesih regulacije genetske aktivnosti. Moteče RNA lahko spremenijo stabilnost in prevod mRNA z modeliranjem delovanja polisoma in strukture kromatina.

Pomen

Epigenetsko dedovanje v somatskih celicah igra ključno vlogo pri razvoju večceličnega organizma. Genom vseh celic je skoraj enak, hkrati pa večcelični organizem vsebuje različno diferencirane celice, ki na različne načine zaznavajo signale iz okolja in opravljajo različne funkcije. Epigenetski dejavniki zagotavljajo »celični spomin«.

Zdravilo

Tako genetski kot epigenetski pojavi pomembno vplivajo na zdravje ljudi. Znanih je več bolezni, ki nastanejo zaradi motene metilacije genov, pa tudi zaradi hemizigotnosti za gen, ki je predmet genomskega vtisa. Za mnoge organizme je bila dokazana povezava med aktivnostjo acetilacije/deacetilacije histonov in življenjsko dobo. Morda ti isti procesi vplivajo na pričakovano življenjsko dobo ljudi.

Evolucija

Čeprav se epigenetika primarno obravnava v kontekstu celičnega spomina, obstajajo tudi številni transgenerativni epigenetski učinki, pri katerih se genetske spremembe prenašajo na potomce. Za razliko od mutacij so epigenetske spremembe reverzibilne in po možnosti ciljne (prilagodljive). Ker jih večina po nekaj generacijah izgine, so lahko le začasne prilagoditve. Aktivno se razpravlja tudi o možnosti epigenetike, ki vpliva na pogostost mutacij v posameznem genu. Izkazalo se je, da je družina proteinov citozin deaminaze APOBEC/AID vključena v genetsko in epigenetsko dedovanje z uporabo podobnih molekularnih mehanizmov. V mnogih organizmih so odkrili več kot 100 primerov transgenerativnih epigenetskih pojavov.

Epigenetski učinki pri ljudeh

Genomski vtis in z njim povezane bolezni

Nekatere človeške bolezni so povezane z genomskim odtisom, pojavom, pri katerem imajo isti geni različne vzorce metilacije, odvisno od tega, od katerega spolnega starša izvirajo. Najbolj znana primera bolezni, povezanih z odtisom, sta Angelmanov sindrom in Prader-Willijev sindrom. Oba sta posledica delne delecije v regiji 15q. To je posledica prisotnosti genomskega vtisa na tem mestu.

Transgenerativni epigenetski učinki

Marcus Pembrey in soavtorji so ugotovili, da je bilo pri vnukih (vendar ne vnukinjah) moških, ki so bili v 19. stoletju izpostavljeni lakoti na Švedskem, manjša verjetnost, da bodo imeli srčno-žilne bolezni, vendar večja verjetnost, da bodo imeli sladkorno bolezen, kar je po mnenju avtorja primer epigenetskega dedovanje.

Rak in razvojne motnje

Številne snovi imajo lastnosti epigenetskih rakotvornih snovi: povzročajo povečanje incidence tumorjev, ne da bi izkazovale mutageni učinek (na primer dietilstilbestrol arzenit, heksaklorobenzen in nikljeve spojine). Številni teratogeni, zlasti dietilstilbestrol, imajo specifične učinke na plod na epigenetski ravni.

Spremembe v acetilaciji histona in metilaciji DNA vodijo do razvoja raka prostate s spreminjanjem aktivnosti različnih genov. Na aktivnost genov pri raku prostate lahko vplivata prehrana in način življenja.

Leta 2008 je ameriški nacionalni inštitut za zdravje objavil, da bo v naslednjih 5 letih za epigenetske raziskave porabljenih 190 milijonov dolarjev. Po mnenju nekaterih raziskovalcev, ki so dali pobudo za financiranje, bi lahko imela epigenetika večjo vlogo pri zdravljenju človeških bolezni kot genetika.

Epigenom in staranje

V zadnjih letih se je nabralo vse več dokazov, da imajo epigenetski procesi pomembno vlogo v kasnejšem življenju. Zlasti se s staranjem pojavijo razširjene spremembe v vzorcih metilacije. Predpostavlja se, da so ti procesi pod genetskim nadzorom. Običajno je največje število metiliranih citozinskih baz opaziti v DNK, izolirani iz zarodkov ali novorojenih živali, in ta količina postopoma upada s starostjo. Podobno znižanje ravni metilacije DNK so ugotovili pri gojenih limfocitih miši, hrčkov in ljudi. Je sistematično, vendar je lahko tkivno in gensko specifično. Na primer, Tra et al. (Tra et al., 2002) so pri primerjavi več kot 2000 lokusov v limfocitih T, izoliranih iz periferne krvi novorojenčkov, pa tudi ljudi srednjih let in starejših, ugotovili, da je 23 od teh lokusov s starostjo podvrženih hipermetilaciji in 6 hipometilaciji ter Podobne spremembe v vzorcih metilacije so odkrili tudi v drugih tkivih: trebušni slinavki, pljučih in požiralniku. Pri bolnikih s Hutchinson-Gilfordovo progirijo so ugotovili huda epigenetska izkrivljanja.

Predpostavlja se, da demetilacija s starostjo vodi do kromosomskih preureditev z aktivacijo mobilnih genetskih elementov (MGE), ki jih običajno zavre metilacija DNA (Barbot et al., 2002; Bennett-Baker, 2003). Sistematično s starostjo povezano znižanje ravni metilacije je lahko vsaj delno odgovorno za številne kompleksne bolezni, ki jih ni mogoče razložiti s klasičnimi genetskimi koncepti. Drug proces, ki poteka v ontogenezi vzporedno z demetilacijo in vpliva na procese epigenetske regulacije, je kondenzacija kromatina (heterokromatinizacija), ki vodi do zmanjšanja genetske aktivnosti s starostjo. V številnih študijah so bile od starosti odvisne epigenetske spremembe dokazane tudi v zarodnih celicah; zdi se, da je smer teh sprememb gensko specifična.

Literatura

• Nessa Carey. Epigenetika: kako sodobna biologija na novo piše naše razumevanje genetike, bolezni in dednosti. - Rostov na Donu: Phoenix, 2012. - ISBN 978-5-222-18837-8.

Opombe

1. Nove raziskave povezujejo običajno modifikacijo RNA z debelostjo
2. http://woman.health-ua.com/article/475.html Epigenetska epidemiologija s starostjo povezanih bolezni
4. Holliday, R., 1990. Mehanizmi za nadzor genske aktivnosti med razvojem. Biol. Rev. Cambr. Philos. Soc. 65, 431-471
5. Epigenetika. Bio-Medicine.org. Pridobljeno 21. maja 2011.
6. V.L. Chandler (2007). "Paramutacija: od koruze do miši". Celica 128 (4): 641–645. doi:10.1016/j.cell.2007.02.007. PMID 17320501.
7. Jan Sapp, Onkraj gena. 1987 Oxford University Press. Jan Sapp, "Koncepti organizacije: vpliv ciliatnih protozojev". V izdaji S. Gilberta, Developmental Biology: A Comprehensive Synthesis, (New York: Plenum Press, 1991), 229-258. Jan Sapp, Genesis: The Evolution of Biology Oxford University Press, 2003.
8. Oyama, Susan; Paul E. Griffiths, Russell D. Gray (2001). MIT Press. ISBN 0-26-265063-0.
9. Verdel et al, 2004
10. Matzke, Birchler, 2005
11. O.J. Rando in K.J. Verstrepen (2007). "Časovni okviri genetskega in epigenetskega dedovanja". Celica 128 (4): 655–668. doi:10.1016/j.cell.2007.01.023. PMID 17320504.
12. Jablonka, Eva; Gal Raz (junij 2009). "Transgeneracijsko epigenetsko dedovanje: razširjenost, mehanizmi in posledice za preučevanje dednosti in evolucije." The Quarterly Review of Biology 84 (2): 131-176. doi:10.1086/598822. PMID 19606595.
13. J.H.M. Knoll, R.D. Nicholls, R.E. Magenis, J.M. Graham ml., M. Lalande, S.A. Latt (1989). "Sindroma Angelman in Prader-Willi imata skupno delecijo kromosoma, vendar se razlikujeta po starševskem izvoru izbrisa." American Journal of Medical Genetics 32(2): 285-290. doi:10.1002/ajmg.1320320235. PMID 2564739.
14. Pembrey ME, Bygren LO, Kaati G, et al.. Spolno specifični transgeneracijski odzivi moške linije pri ljudeh. Eur J Hum Genet 2006; 14: 159-66. PMID 16391557. Robert Winston se na predavanju sklicuje na to študijo; glej tudi razpravo na univerzi Leeds, tukaj

4910 0

V zadnjih letih je medicinska znanost vse bolj preusmerjala svojo pozornost s preučevanja genetske kode na skrivnostne mehanizme, s katerimi DNK uresničuje svoj potencial: pakirana je in sodeluje z beljakovinami v naših celicah.

Tako imenovani epigenetski dejavniki so dedni, reverzibilni in igrajo veliko vlogo pri ohranjanju zdravja celih generacij.

Epigenetske spremembe v celici lahko sprožijo raka, nevrološke in duševne bolezni, avtoimunske bolezni – ni presenetljivo, da epigenetika pritegne pozornost zdravnikov in raziskovalcev z različnih področij.

Ni dovolj, da vaši geni kodirajo pravilno zaporedje nukleotidov. Ekspresija vsakega gena je neverjetno zapleten proces, ki zahteva popolno koordinacijo delovanja več sodelujočih molekul.

Epigenetika postavlja pred medicino in znanost dodatne izzive, ki jih šele začenjamo razumeti.

Vsaka celica v našem telesu (z redkimi izjemami) vsebuje enako DNK, ki so jo darovali naši starši. Vendar pa vsi deli DNK ne morejo biti aktivni hkrati. Nekateri geni delujejo v jetrnih celicah, drugi v kožnih celicah in tretji v živčnih celicah – zato se naše celice med seboj osupljivo razlikujejo in imajo svojo specializacijo.

Epigenetski mehanizmi zagotavljajo, da bo celica določene vrste delovala s kodo, edinstveno za to vrsto.

Skozi človeško življenje lahko nekateri geni "spijo" ali se nenadoma aktivirajo. Na te obskurne spremembe vpliva na milijarde življenjskih dogodkov – selitev na novo območje, ločitev od žene, obisk fitnesa, mačka ali pokvarjen sendvič. Skoraj vsi dogodki v življenju, veliki in majhni, lahko vplivajo na delovanje določenih genov v nas.

Opredelitev epigenetike

Epigenetske spremembe so dedne spremembe v izražanju genov in celičnem fenotipu, ki ne vplivajo na samo zaporedje DNK. Fenotip razumemo kot celoten niz značilnosti celice (organizma) - v našem primeru je to struktura kostnega tkiva, biokemični procesi, inteligenca in vedenje, ton kože in barva oči itd.

Seveda je fenotip organizma odvisen od njegove genetske kode. Bolj ko so se znanstveniki poglabljali v vprašanja epigenetike, bolj očitno je postajalo, da se nekatere značilnosti telesa dedujejo skozi generacije brez sprememb v genetski kodi (mutacije).

Za mnoge je bilo to razodetje: telo se lahko spremeni brez spreminjanja genov in te nove lastnosti prenese na potomce.

Epigenetske raziskave zadnjih let so dokazale, da lahko okoljski dejavniki – življenje med kadilci, nenehen stres, slaba prehrana – povzročijo resne motnje v delovanju genov (ne pa v njihovi strukturi) in da se te motnje zlahka prenašajo na prihodnje generacije. Dobra novica je, da so reverzibilni in v neki N-ti generaciji se lahko raztopijo brez sledi.

Da bi bolje razumeli moč epigenetike, si predstavljajmo svoje življenje kot dolg film.

Naše celice so igralci in igralke, naš DNK pa je vnaprej pripravljen scenarij, v katerem vsaka beseda (gen) igralski zasedbi daje potrebne ukaze. V tem filmu je režiser epigenetika. Scenarij je lahko enak, vendar ima režiser moč odstraniti določene prizore in delčke dialoga. V življenju torej epigenetika odloča, kaj in kako bo rekla vsaka celica našega ogromnega telesa.

Epigenetika in zdravje

Najbolj raziskan vidik epigenetike je metilacija. To je postopek dodajanja metilnih (CH3-) skupin DNK.

Običajno metilacija vpliva na transkripcijo genov - kopiranje DNK v RNK ali prvi korak v replikaciji DNK.

Študija iz leta 1969 je bila prva, ki je pokazala, da lahko metilacija DNK spremeni posameznikov dolgoročni spomin. Od takrat se je vloga metilacije pri razvoju številnih bolezni bolje razumela.

Bolezni imunskega sistema

Drugi znanstveniki so prepričani, da je metilacija DNA pravi vzrok za razvoj revmatoidnega artritisa.

Nevropsihiatrične bolezni

Vloga metilacije DNA pri razvoju Alzheimerjeve bolezni je že praktično dokazana. Obsežna študija je pokazala, da so geni v živčnih celicah pri bolnikih, nagnjenih k Alzheimerjevi bolezni, tudi v odsotnosti kliničnih simptomov metilirani drugače kot v normalnih možganih.

Teorija o vlogi metilacije pri razvoju avtizma je bila predlagana že dolgo časa. Številne obdukcije možganov bolnih ljudi potrjujejo, da njihove celice nimajo dovolj proteina MECP2 (methyl-CpG-binding protein 2). To je izjemno pomembna snov, ki veže in aktivira metilirane gene. V odsotnosti MECP2 je delovanje možganov oslabljeno.

Onkološke bolezni

Leta 1983 je rak postal prva človeška bolezen, ki je bila povezana z epigenetiko. Potem so znanstveniki odkrili, da so rakave celice debelega črevesa in danke veliko manj metilirane kot normalne črevesne celice. Pomanjkanje metilnih skupin povzroči nestabilnost v kromosomih in začne se onkogeneza. Po drugi strani pa presežek metilnih skupin v DNK »uspava« nekatere gene, odgovorne za zatiranje raka.

Ker so epigenetske spremembe reverzibilne, so nadaljnje raziskave utrle pot inovativnemu zdravljenju raka.

V oxfordski reviji Carcinogenesis leta 2009 so znanstveniki zapisali: "Dejstvo, da so epigenetske spremembe, za razliko od genetskih mutacij, potencialno reverzibilne in jih je mogoče povrniti v normalno stanje, je epigenetska terapija obetavna možnost."

Epigenetika je še mlada veda, a zaradi večplastnega vpliva epigenetskih sprememb na celice so njeni uspehi že osupljivi. Škoda, da šele v 30-40 letih bodo naši potomci lahko v celoti spoznali, koliko to pomeni za zdravje človeštva.

: magistrica farmacije in strokovna medicinska prevajalka

Epigenetika je relativno nova veja genetike, ki jo po odkritju DNK imenujemo eno najpomembnejših bioloških odkritij. Nekoč je veljalo, da nabor genov, s katerimi se rodimo, nepovratno določa naša življenja. Vendar pa je zdaj znano, da se geni lahko vklopijo ali izklopijo in se lahko izrazijo bolj ali manj pod vplivom različnih dejavnikov življenjskega sloga.

spletno mesto vam bo povedalo, kaj je epigenetika, kako deluje in kaj lahko storite, da povečate svoje možnosti za zmago na »zdravstveni loteriji«.

Epigenetika: Spremembe življenjskega sloga so ključ do spreminjanja genov

Epigenetika - veda, ki preučuje procese, ki vodijo do sprememb v aktivnosti genov brez spreminjanja zaporedja DNK. Preprosto povedano, epigenetika proučuje učinke zunanjih dejavnikov na aktivnost genov.

Projekt človeškega genoma je identificiral 25.000 genov v človeški DNK. DNK lahko imenujemo koda, ki jo organizem uporablja za izgradnjo in obnovo. Vendar pa geni sami potrebujejo "navodila", s katerimi določijo potrebna dejanja in čas za njihovo izvedbo.

Epigenetske modifikacije so sama navodila.

Obstaja več vrst takšnih modifikacij, vendar sta dve glavni tisti, ki vplivata na metilne skupine (ogljik in vodik) in histone (proteine).

Da bi razumeli, kako modifikacije delujejo, si predstavljajte, da je gen žarnica. Metilne skupine delujejo kot stikalo za svetlobo (tj. gen), histoni pa delujejo kot regulator svetlobe (tj. uravnavajo nivo genske aktivnosti). Torej, domneva se, da ima človek štiri milijone teh stikal, ki se aktivirajo pod vplivom življenjskega sloga in zunanjih dejavnikov.

Ključ do razumevanja vpliva zunanjih dejavnikov na aktivnost genov je bilo opazovanje življenja enojajčnih dvojčkov. Opazovanja so pokazala, kako močne so lahko spremembe v genih takih dvojčkov, ki vodijo drugačen življenjski slog v različnih zunanjih pogojih.

Enojajčni dvojčki naj bi imeli »skupne« bolezni, a pogosto ni tako: alkoholizem, Alzheimerjeva bolezen, bipolarna motnja, shizofrenija, sladkorna bolezen, rak, Crohnova bolezen in revmatoidni artritis se lahko pojavijo le pri enem dvojčku, odvisno od različnih dejavnikov. Razlog za to je epigenetski drift- s starostjo povezane spremembe izražanja genov.

Skrivnosti epigenetike: kako dejavniki življenjskega sloga vplivajo na gene

Raziskave v epigenetiki so pokazale, da je le 5 % z boleznijo povezanih genskih mutacij popolnoma determinističnih; na preostalih 95 % pa lahko vplivamo s prehrano, vedenjem in drugimi okoljskimi dejavniki. Program zdravega življenjskega sloga omogoča spreminjanje delovanja 4000 do 5000 različnih genov.

Nismo le vsota genov, s katerimi smo se rodili. Človek je tisti, ki je uporabnik, on je tisti, ki nadzoruje svoje gene. Pri tem ni tako pomembno, kakšne »genetske zemljevide« vam je dala narava - pomembno je, kaj z njimi počnete.

Epigenetika je v povojih in še veliko se je treba naučiti, vendar obstaja znanje o glavnih dejavnikih življenjskega sloga, ki vplivajo na izražanje genov.

1. Prehrana, spanje in vadba

Ni presenetljivo, da lahko prehrana vpliva na stanje DNK. Prehrana, bogata s predelanimi ogljikovimi hidrati, povzroči napad DNK zaradi visokih ravni glukoze v krvi. Po drugi strani pa lahko poškodbo DNK odpravimo z:

• sulforafan (najdemo ga v brokoliju);
• kurkumin (najdemo ga v kurkumi);
• epigalokatehin-3-galat (najdemo ga v zelenem čaju);
• resveratrol (najdemo ga v grozdju in vinu).

Kar zadeva spanje, samo teden dni pomanjkanja spanja negativno vpliva na delovanje več kot 700 genov. Vadba pozitivno vpliva na izražanje genov (117).

1. Stres, odnosi in celo misli

Epigenetiki trdijo, da na gene ne vplivajo samo "materialni" dejavniki, kot so prehrana, spanje in vadba. Izkazalo se je, da so stres, odnosi z ljudmi in vaše misli prav tako pomembni dejavniki, ki vplivajo na izražanje genov. Torej:

• meditacija zavira izražanje provnetnih genov, kar pomaga pri boju proti vnetjem, tj. ščiti pred Alzheimerjevo boleznijo, rakom, boleznimi srca in sladkorno boleznijo; Poleg tega je učinek takšne prakse viden po 8 urah treninga;
• 400 znanstvenih študij je pokazalo, da izražanje hvaležnosti, prijaznost, optimizem in različne tehnike, ki angažirajo duha in telo, pozitivno vplivajo na izražanje genov;
• Pomanjkanje aktivnosti, slaba prehrana, stalna negativna čustva, toksini in slabe navade ter travme in stres sprožijo negativne epigenetske spremembe.

Trajnost epigenetskih sprememb in prihodnost epigenetike

Eno najbolj vznemirljivih in kontroverznih odkritij je, da se epigenetske spremembe prenašajo na naslednje generacije brez spreminjanja zaporedja genov. Dr. Mitchell Gaynor, avtor knjige The Gene Therapy Blueprint: Take Control of Your Genetic Destiny Through Diet and Lifestyle, meni, da je izražanje genov tudi podedovano.

Epigenetika, pravi dr. Randy Jirtle, kaže, da smo odgovorni tudi za celovitost našega genoma. Prej smo verjeli, da je vse odvisno od genov. Epigenetika nam omogoča razumevanje, da lahko naše vedenje in navade vplivajo na izražanje genov v prihodnjih generacijah.

Epigenetika je kompleksna veda, ki ima ogromen potencial. Strokovnjake čaka še veliko dela, da natančno ugotovijo, kateri okoljski dejavniki vplivajo na naše gene, kako lahko (in ali) lahko obrnemo bolezni ali jih čim bolj učinkovito preprečimo.

Epigenetika je veja genetike, ki se je relativno nedavno pojavila kot samostojno raziskovalno področje. Toda danes je ta mlada dinamična znanost ponuja revolucionaren vpogled v molekularne mehanizme razvoja živih sistemov.

Ena najbolj drznih in navdihujočih epigenetskih hipotez, da je delovanje številnih genov podvrženo zunanjim vplivom, je zdaj potrjena v številnih poskusih na živalskih modelih. Raziskovalci svoje rezultate komentirajo previdno, a tega ne izključujejo Homo sapiens ni popolnoma odvisna od dednosti, kar pomeni, da lahko nanjo namensko vpliva.

Če se bo v prihodnosti znanstvenikom izkazalo, da imajo prav in jim bo uspelo najti ključe do mehanizmov nadzora genov, bo človek lahko nadzoroval fizične procese, ki potekajo v telesu. Staranje je lahko ena izmed njih.

Na sl. mehanizem interference RNA.

Molekule dsRNA so lahko lasna RNA ali dve seznanjeni komplementarni verigi RNA.
Dolge molekule dsRNA v celici razreže (procesira) na kratke z encimom Dicer: ena od njegovih domen specifično veže konec molekule dsRNA (označeno z zvezdico), medtem ko druga povzroči prekinitve (označene z belimi puščicami) v obe verigi dsRNA.

Posledično nastane dvoverižna RNA z dolžino 20-25 nukleotidov (siRNA) in Dicer nadaljuje z naslednjim ciklom rezanja dsRNA, ki se veže na njen novonastali konec.

Te siRNA je mogoče vključiti v kompleks, ki vsebuje protein Argonaute (AGO). Ena od verig siRNA v kompleksu s proteinom AGO najde v celici komplementarne molekule messenger RNA (mRNA). AGO reže ciljne molekule mRNA, kar povzroči razgradnjo mRNA, ali ustavi prevajanje mRNA na ribosomu. Kratke RNA lahko tudi zavirajo transkripcijo (sintezo RNA) gena, ki jim je homologen v nukleotidnem zaporedju v jedru.
(risba, diagram in komentar / revija Narava št. 1, 2007)

Možni so tudi drugi, še neznani mehanizmi.
Razlika med epigenetskimi in genetskimi mehanizmi dedovanja je njihova stabilnost in ponovljivost učinkov. Gensko določene lastnosti se lahko razmnožujejo neomejeno dolgo, dokler ne pride do določene spremembe (mutacije) v ustreznem genu.
Epigenetske spremembe, ki jih povzročijo določeni dražljaji, se običajno reproducirajo v nizu celičnih generacij v življenju enega organizma. Ko se prenesejo na naslednje generacije, se lahko razmnožujejo največ 3-4 generacije, nato pa, če dražljaj, ki jih je povzročil, izgine, postopoma izginejo.

Kako je to videti na molekularni ravni? Epigenetski markerji, kot se ti kemični kompleksi običajno imenujejo, se ne nahajajo v nukleotidih, ki tvorijo strukturno zaporedje molekule DNA, ampak neposredno sprejemajo določene signale?

Popolnoma prav. Epigenetski markerji res niso V nukleotidih, ampak NA njih (metilacija) ali ZUNAJ njih (acetilacija kromatinskih histonov, mikroRNA).
Kaj se zgodi, ko se ti označevalci prenesejo na naslednje generacije, je najbolje pojasniti z analogijo božičnega drevesa. Prehajajoč iz generacije v generacijo, se z nje med nastankom blastociste (8-celičnega zarodka) v celoti odstranijo »igračke« (epigenetski markerji), nato pa se med procesom implantacije »nataknejo« na ista mesta. kjer so bili prej. To je znano že dolgo časa. Toda tisto, kar je nedavno postalo znano in je popolnoma spremenilo naše razumevanje biologije, je povezano z epigenetskimi spremembami, pridobljenimi med življenjem določenega organizma.

Na primer, če je telo pod vplivom določenega vpliva (vročinski šok, postenje itd.), pride do stabilne indukcije epigenetskih sprememb (»nakup nove igrače«). Kot je bilo prej domnevano, so takšni epigenetski markerji popolnoma izbrisani med oploditvijo in tvorbo zarodka in se zato ne prenesejo na potomce. Izkazalo se je, da temu ni tako. V številnih študijah v zadnjih letih so epigenetske spremembe, ki jih povzroča okoljski stres pri predstavnikih ene generacije, odkrili pri predstavnikih 3-4 naslednjih generacij. To kaže na možnost dedovanja pridobljenih lastnosti, kar je do nedavnega veljalo za popolnoma nemogoče.

Kateri so najpomembnejši dejavniki, ki povzročajo epigenetske spremembe?

Vse to so dejavniki, ki delujejo v občutljivih fazah razvoja. Pri človeku je to celotno obdobje intrauterinega razvoja in prve tri mesece po rojstvu. Med najpomembnejše sodijo prehrana, virusne okužbe, kajenje matere med nosečnostjo, nezadostna proizvodnja vitamina D (zaradi izpostavljenosti soncu) in materin stres.
To pomeni, da povečajo prilagajanje telesa spreminjajočim se razmeram. In nihče še ne ve, kakšni »sli« obstajajo med okoljskimi dejavniki in epigenetskimi procesi.

A poleg tega obstajajo dokazi, da je najbolj »občutljivo« obdobje, v katerem so možne večje epigenetske spremembe, perikonceptualno (prva dva meseca po spočetju). Možno je, da so poskusi ciljnega poseganja v epigenetske procese še pred spočetjem, torej na zarodne celice še pred nastankom zigote, učinkoviti. Vendar pa epigenom ostaja precej plastičen tudi po koncu embrionalne razvojne stopnje, nekateri raziskovalci ga poskušajo popraviti pri odraslih.

Na primer Min Ju Fan ( Ming Zhu Fang) in njeni kolegi z Univerze Rutgers v New Jerseyju (ZDA) so ugotovili, da lahko pri odraslih uporaba določene sestavine zelenega čaja (antioksidanta epigalokatehin galata (EGCG)) aktivira tumorske supresorske gene z demetilacijo DNK.

Trenutno je v ZDA in Nemčiji že v razvoju približno ducat zdravil, katerih ustvarjanje je temeljilo na rezultatih nedavnih študij epigenetike pri diagnosticiranju raka.
Katera so zdaj ključna vprašanja epigenetike? Kako lahko njihova rešitev pospeši proučevanje mehanizmov (procesa) staranja?

Verjamem, da je proces staranja sam po sebi epigenetski (»kot stopnja ontogeneze«). Raziskave na tem področju so se začele šele v zadnjih letih, a če bodo uspešne, bo človeštvo morda dobilo novo močno orodje za boj proti boleznim in podaljševanje življenja.
Zdaj sta ključna vprašanja epigenetska narava bolezni (na primer raka) in razvoj novih pristopov k njihovemu preprečevanju in zdravljenju.
Če bomo lahko preučevali molekularne epigenetske mehanizme starostnih bolezni, se bomo lahko uspešno zoperstavili njihovemu razvoju.

Konec koncev, na primer, čebela delavka živi 6 tednov, čebela matica pa 6 let.
S popolno genetsko istovetnostjo se razlikujejo le po tem, da se bodoča čebela matica med razvojem več dni hrani z matičnim mlečkom kot navadna čebela delavka.

Posledično predstavniki teh čebeljih kast razvijejo nekoliko drugačne epigenotipe. In kljub zunanji in biokemični podobnosti se njihova pričakovana življenjska doba razlikuje za 50-krat!

Med raziskavami v 60. letih je bilo dokazano, da s starostjo upada. Toda ali so znanstveniki kaj napredovali pri odgovoru na vprašanje: zakaj se to dogaja?

Veliko je dela, ki kaže, da so značilnosti in hitrost staranja odvisne od pogojev zgodnje ontogeneze. Večina to povezuje s korekcijo epigenetskih procesov.

Metilacija DNK se s starostjo res zmanjša; zakaj se to zgodi, še ni znano. Ena različica je, da je to posledica prilagajanja, poskusa telesa, da se prilagodi tako zunanjemu stresu kot notranjemu "super stresu" - staranju.

Možno je, da je DNK, ki se "vklopi" med starostno demetilacijo, dodatni prilagodljivi vir, ena od manifestacij procesa vitaukta (kot ga je poimenoval izjemni gerontolog Vladimir Veniaminovič Frolkis) - fiziološki proces, ki preprečuje staranje.

Za spremembe na ravni genov je treba prepoznati in zamenjati mutirano »črko« DNK, morda del genov. Do sedaj je najbolj obetaven način izvajanja takšnih operacij biotehnološki. A to je še vedno eksperimentalna smer in večjih prebojev v njej še ni. Metilacija je bolj prilagodljiv proces, lažje ga je spremeniti, tudi s pomočjo farmakoloških zdravil. Ali se je mogoče naučiti selektivnega nadzora? Kaj je še treba storiti za to?

Metilacija je malo verjetna. Je nespecifičen, vpliva na vse "na debelo". Opico lahko naučite udarjati po tipkah klavirja in iz tega bo proizvedla glasne zvoke, vendar je malo verjetno, da bo izvajala »Moonlight Sonata«. Čeprav obstajajo primeri, ko je bilo s pomočjo metilacije mogoče spremeniti fenotip organizma. Najbolj znan primer je z mišmi - nosilkami mutiranega gena agouti (sem ga že navedel). Pri teh miših se je pojavila vrnitev v normalno barvo dlake, ker je bil "pokvarjen" gen "izklopljen" zaradi metilacije.

Je pa možno selektivno vplivati ​​na izražanje genov in za to so odlične interferenčne RNA, ki delujejo zelo specifično, samo »na svoje«. Takšno delo se že izvaja.

Ameriški raziskovalci so na primer nedavno presadili človeške tumorske celice v miši z oslabljenim imunskim sistemom, ki so se lahko neovirano razmnoževale in metastazirale pri miših z imunsko pomanjkljivostjo. Znanstvenikom je uspelo identificirati tiste, ki se izražajo v metastazirajočih celicah, in s sintetiziranjem ustrezne moteče RNA in vbrizgavanjem v miši blokirati sintezo "rakaste" messenger RNA in v skladu s tem zavirati rast tumorja in metastaze.

To pomeni, da na podlagi sodobnih raziskav lahko rečemo, da so epigenetski signali osnova različnih procesov, ki se dogajajo v živih organizmih. Kaj so oni? Kateri dejavniki vplivajo na njihov nastanek? So znanstveniki sposobni dešifrirati te signale?

Signali so lahko zelo različni. Med razvojem in stresom so to signali predvsem hormonske narave, vendar obstajajo dokazi, da tudi vpliv nizkofrekvenčnega elektromagnetnega polja določene frekvence, katerega intenziteta je milijon (!) krat manjša od naravnega elektromagnetnega polju, lahko vodi do izražanja genov proteina toplotnega šoka (HSP70) v poljih celične kulture. V tem primeru to polje seveda ne deluje »energijsko«, temveč je nekakšen signalni »sprožilec«, ki »zažene« izražanje genov. Tukaj je še veliko skrivnosti.

Na primer, nedavno odprt učinek opazovalca(»učinek opazovalca«).
Na kratko, njeno bistvo je naslednje. Ko obsevamo celično kulturo, le-te doživijo širok spekter reakcij, od kromosomskih aberacij do radioadaptivnih reakcij (zmožnost prenašanja visokih doz sevanja). Če pa odstranimo vse obsevane celice in v preostali hranilni medij prenesemo druge, neobsevane celice, bodo kazale enake reakcije, čeprav jih nihče ni obseval.

Predpostavlja se, da obsevane celice sproščajo v okolje določene epigenetske »signalne« dejavnike, ki povzročajo podobne spremembe v neobsevanih celicah. Nihče še ne ve, kakšna je narava teh dejavnikov.

Velika pričakovanja glede izboljšanja kakovosti življenja in pričakovane življenjske dobe so povezana z znanstvenim napredkom na področju raziskovanja izvornih celic. Ali bo epigenetika lahko izpolnila svojo obljubo reprogramiranja celic? Ali obstajajo resni predpogoji za to?

Če bo razvita zanesljiva tehnika »epigenetskega reprogramiranja« somatskih celic v matične celice, bo to zagotovo revolucija v biologiji in medicini. Zaenkrat so storjeni le prvi koraki v tej smeri, ki pa so spodbudni.

Znana maksima: človek je to, kar poje. Kakšen vpliv ima hrana na naše življenje? Na primer, genetiki z Univerze v Melbournu, ki so preučevali mehanizme celičnega spomina, so odkrili, da po prejemu enkratnega odmerka sladkorja celica hrani ustrezen kemični marker več tednov.

Obstaja celo poseben razdelek o epigenetiki - Prehranska epigenetika, ki se posebej ukvarja z vprašanjem odvisnosti epigenetskih procesov od prehranskih značilnosti. Te lastnosti so še posebej pomembne v zgodnjih fazah razvoja organizma. Na primer, ko se dojenček ne hrani z materinim mlekom, temveč s suhimi formulami na osnovi kravjega mleka, se v celicah njegovega telesa pojavijo epigenetske spremembe, ki jih utrdi mehanizem vtiskovanja in sčasoma vodijo do začetka avtoimunskega procesa. v beta celicah trebušne slinavke in posledično sladkorna bolezen tipa I.

Na sl. razvoj sladkorne bolezni (slika se poveča, ko kliknete s kazalcem). Pri avtoimunskih boleznih, kot je sladkorna bolezen tipa 1, človekov imunski sistem napade lastne organe in tkiva.
Nekatera avtoprotitelesa začnejo nastajati v telesu veliko preden se pojavijo prvi znaki bolezni. Njihova identifikacija lahko pomaga pri oceni tveganja za razvoj bolezni.
(risba iz revije “V SVETU ZNANOSTI”, julij 2007 št. 7)

In neustrezna (omejena v številu kalorij) prehrana med razvojem ploda je neposredna pot do debelosti v odrasli dobi in sladkorne bolezni tipa II.

Ali to pomeni, da je človek še vedno odgovoren ne samo zase, ampak tudi za svoje potomce: otroke, vnuke, pravnuke?

Da, seveda, in to v veliko večji meri, kot se je prej verjelo.

Kaj je epigenetska komponenta v tako imenovanem genomskem imprintingu?

Pri genomskem vtisu se isti gen fenotipsko pojavi različno, odvisno od tega, ali se prenaša na potomce od očeta ali matere. To pomeni, da če je gen podedovan od matere, je že metiliran in ni izražen, medtem ko gen, podedovan od očeta, ni metiliran in je izražen.

Najbolj aktivno preučujejo genomski vtis pri razvoju različnih dednih bolezni, ki se prenašajo samo od prednikov določenega spola. Na primer, juvenilna oblika Huntingtonove bolezni se manifestira le, če je mutirani alel podedovan od očeta in atrofična miotonija - od matere.
In to kljub temu, da so same bolezni, ki povzročajo te bolezni, popolnoma enake, ne glede na to, ali so podedovane po očetu ali materi. Razlike so v »epigenetski predzgodovini«, ki jo povzroča njihova prisotnost v materinih ali, nasprotno, očetovih organizmih. Z drugimi besedami, nosijo "epigenetski odtis" starševega spola. Ko so prisotni v telesu prednika določenega spola, so metilirani (funkcionalno potlačeni), pri drugem pa demetilirani (oziroma izraženi), v istem stanju pa jih podedujejo potomci, kar vodi (ali ne vodi) do pojav nekaterih bolezni.

Preučevali ste učinke sevanja na telo. Znano je, da nizke doze sevanja pozitivno vplivajo na življenjsko dobo vinskih mušic vinske mušice. Ali je mogoče trenirati človeško telo z nizkimi odmerki sevanja? Aleksandra Mihajloviča Kuzina, ki ga je izrazil že v 70. letih prejšnjega stoletja, odmerki, ki so približno za red velikosti večji od tistih v ozadju, vodijo do stimulativnega učinka.

V Kerali, na primer, raven ozadja ni 2, ampak 7,5-krat višja od ravni "povprečnega Indijca", vendar se niti pojavnost raka niti stopnja umrljivosti zaradi njega ne razlikujeta od splošne indijske populacije.

(Glej na primer najnovejše na to temo: Nair RR, Rajan B, Akiba S, Jayalekshmi P, Nair MK, Gangadharan P, Koga T, Morishima H, Nakamura S, Sugahara T. Sevanje v ozadju in incidenca raka v Kerali, indijska kohortna študija Karanagappally. zdravstvo fizik. 2009 Jan;96(1):55-66)

V eni od svojih študij ste analizirali podatke o datumih rojstev in smrti 105 tisoč prebivalcev Kijeva, ki so umrli med letoma 1990 in 2000. Kakšni so bili zaključki?

Najdaljša se je izkazala pričakovana življenjska doba ljudi, rojenih ob koncu leta (predvsem decembra), najkrajša pa rojenih v aprilu in juliju. Razlike med najnižjim in najvišjim mesečnim povprečjem so se izkazale za zelo velike in dosegajo 2,6 leta za moške in 2,3 leta za ženske. Naši rezultati kažejo, da je to, kako dolgo bo človek živel, v veliki meri odvisno od letnega časa, v katerem se je rodil.

Ali je mogoče pridobljene informacije uporabiti?

Kakšna bi lahko bila priporočila? Na primer, ali bi morali biti otroci spočeti spomladi (najbolje marca), da bi bili potencialno dolgoživi? Ampak to je absurd. Narava nekaterim ne da vsega, drugim nič. Tako je tudi s "sezonskim programiranjem". Na primer, v študijah, izvedenih v mnogih državah (Italija, Portugalska, Japonska), je bilo ugotovljeno, da imajo šolarji in študenti, rojeni pozno spomladi - zgodaj poleti (po naših podatkih - "kratkotrajni"), največje intelektualne sposobnosti. Te študije dokazujejo nesmiselnost "uporabnih" priporočil za rojstvo otrok v določenih mesecih v letu. Toda ta dela so seveda resen razlog za nadaljnje znanstveno raziskovanje mehanizmov, ki določajo "programiranje", pa tudi iskanje sredstev za ciljno popravljanje teh mehanizmov, da bi podaljšali življenje v prihodnosti.

Eden od pionirjev epigenetike v Rusiji, profesor Moskovske državne univerze Boris Vanjušin, je v svojem delu »Materializacija epigenetike ali majhne spremembe z velikimi posledicami« zapisal, da je bilo prejšnje stoletje stoletje genetike, sedanje pa stoletje genetike. epigenetika.

Kaj nam omogoča, da tako optimistično ocenjujemo položaj epiginetike?

Po zaključku programa Človeški genom je bila znanstvena skupnost šokirana: izkazalo se je, da informacije o strukturi in delovanju človeka vsebujejo približno 30 tisoč genov (po različnih ocenah je to le približno 8-10 megabajtov). informacije). Strokovnjaki, ki se ukvarjajo s področjem epigenetike, jo imenujejo »drugi informacijski sistem« in menijo, da bo razvozlavanje epigenetskih mehanizmov, ki nadzorujejo razvoj in delovanje telesa, povzročilo revolucijo v biologiji in medicini.

Številne študije so na primer že uspele prepoznati tipične vzorce na takih risbah. Na njihovi podlagi lahko zdravniki diagnosticirajo nastanek raka v zgodnji fazi.
Toda ali je tak projekt izvedljiv?

Da, seveda, čeprav je zelo drago in ga je v krizi težko izvesti. Ampak na dolgi rok - precej.

Leta 1970 je Vanyushinova skupina v reviji "narava" objavil podatke o tem, kaj uravnava diferenciacijo celic, kar vodi do razlik v izražanju genov. In govorili ste o tem. Če pa vsaka celica organizma vsebuje isti genom, potem ima vsaka vrsta celice svoj epigenom, zato je DNK različno metilirana. Glede na to, da je v človeškem telesu približno dvesto petdeset vrst celic, je lahko količina informacij ogromna.

Zato je projekt Človeški epigenom zelo težko (čeprav ne brezupen) izvedljiv.

Verjame, da lahko najmanjši pojavi močno vplivajo na človekovo življenje: »Če ima okolje tako vlogo pri spreminjanju našega genoma, potem moramo zgraditi most med biološkimi in družbenimi procesi. Absolutno bo spremenilo naš pogled na stvari.«

Je vse tako resno?

Vsekakor. Zdaj, v povezavi z najnovejšimi odkritji na področju epigenetike, mnogi znanstveniki govorijo o potrebi po kritičnem premisleku številnih določb, ki so se zdele neomajne ali za vedno zavrnjene, in celo o potrebi po spremembi temeljnih paradigem v biologiji. Takšna revolucija v razmišljanju lahko zagotovo pomembno vpliva na vse vidike življenja ljudi, od njihovega pogleda na svet in življenjskega sloga do eksplozije odkritij v biologiji in medicini.

Podatki o fenotipu niso vsebovani samo v genomu, ampak tudi v epigenomu, ki je plastičen in lahko, spreminjajoč se pod vplivom določenih okoljskih dražljajev, vpliva na izražanje genov - NASPROTJE Z OSREDNJO DOGMO MOLEKULARNE BIOLOGIJE, PO DO KATEREGA LAHKO GRE PRETOK INFORMACIJ SAMO OD DNK DO PROTEINOV, NE PA V ČEZMORSKE.
Epigenetske spremembe, povzročene v zgodnji ontogenezi, se lahko zabeležijo z mehanizmom imprintinga in spremenijo celotno nadaljnjo usodo človeka (vključno s psihotipom, metabolizmom, nagnjenostjo k boleznim itd.) - ZODIAKALNA ASTROLOGIJA.
Vzrok evolucije so poleg naključnih sprememb (mutacij), izbranih z naravno selekcijo, usmerjene, adaptivne spremembe (epimutacije) - KONCEPT USTVARJALNE EVOLUCIJE francoskega filozofa (Nobelov nagrajenec za književnost, 1927) Henrija BERGSONA.
Epimutacije se lahko prenašajo s prednikov na potomce - DEDOVANJE PRIDOBLJENIH ZNAČILNOSTI, LAMARKIZEM.

Na katera pereča vprašanja bo treba odgovoriti v bližnji prihodnosti?

Kako poteka razvoj večceličnega organizma, kakšna je narava signalov, ki tako natančno določajo čas nastanka, strukturo in funkcije različnih telesnih organov?

Ali je mogoče z vplivom na epigenetske procese spremeniti organizme v želeno smer?

Ali je mogoče s korekcijo epigenetskih procesov preprečiti razvoj epigenetsko pogojenih bolezni, kot sta sladkorna bolezen in rak?

Kakšna je vloga epigenetskih mehanizmov v procesu staranja, ali je mogoče z njihovo pomočjo podaljšati življenje?

Ali je mogoče trenutno nerazumljive vzorce evolucije živih sistemov (nedarvinistična evolucija) pojasniti z vpletenostjo epigenetskih procesov?

Seveda je to le moj osebni seznam, pri drugih raziskovalcih se lahko razlikuje.