Modificação epigenética. Epigenética: mutações sem alteração do DNA

A epigenética é um ramo relativamente recente da ciência biológica e ainda não é tão amplamente conhecida como a genética. É entendido como um ramo da genética que estuda alterações hereditárias na atividade genética durante o desenvolvimento de um organismo ou divisão celular.

As alterações epigenéticas não são acompanhadas pelo rearranjo da sequência de nucleotídeos no ácido desoxirribonucléico (DNA).

No corpo, existem vários elementos reguladores no próprio genoma que controlam o funcionamento dos genes, inclusive dependendo de fatores internos e externos. Durante muito tempo, a epigenética não foi reconhecida porque havia pouca informação sobre a natureza dos sinais epigenéticos e os mecanismos da sua implementação.

Estrutura do genoma humano

Em 2002, como resultado de muitos anos de esforços de um grande número de cientistas de diversos países, foi concluída a decifração da estrutura do aparelho hereditário humano, que está contido na molécula principal de DNA. Esta é uma das conquistas notáveis ​​da biologia no início do século XXI.

O DNA, que contém todas as informações hereditárias sobre um determinado organismo, é chamado de genoma. Os genes são regiões individuais que ocupam uma parte muito pequena do genoma, mas ao mesmo tempo formam a sua base. Cada gene é responsável por transmitir dados sobre a estrutura do ácido ribonucleico (RNA) e das proteínas no corpo humano. As estruturas que transmitem informações hereditárias são chamadas de sequências de codificação. O Projeto Genoma produziu dados que estimaram que o genoma humano contém mais de 30.000 genes. Atualmente, devido ao surgimento de novos resultados de espectrometria de massa, estima-se que o genoma contenha cerca de 19 mil genes.

A informação genética de cada pessoa está contida no núcleo da célula e localizada em estruturas especiais chamadas cromossomos. Cada célula somática contém dois conjuntos completos de cromossomos (diplóides). Cada conjunto (haplóide) contém 23 cromossomos - 22 comuns (autossomos) e um cromossomo sexual cada - X ou Y.

As moléculas de DNA, contidas em todos os cromossomos de cada célula humana, são duas cadeias poliméricas torcidas em uma dupla hélice regular.

Ambas as cadeias são mantidas unidas por quatro bases: adenina (A), citosina (C), guanina (G) e tiamina (T). Além disso, a base A de uma cadeia só pode se conectar à base T de outra cadeia e, da mesma forma, a base G pode se conectar à base C. Isso é chamado de princípio do emparelhamento de bases. Em outras variantes, o emparelhamento perturba toda a integridade do DNA.

O DNA existe em um complexo íntimo com proteínas especializadas e, juntas, elas constituem a cromatina.

Histonas são nucleoproteínas que são os principais constituintes da cromatina. Caracterizam-se pela formação de novas substâncias pela união de dois elementos estruturais em um complexo (dímero), característica para posterior modificação e regulação epigenética.

O DNA, que armazena informações genéticas, se auto-reproduz (duplica) a cada divisão celular, ou seja, faz cópias exatas de si mesmo (replicação). Durante a divisão celular, as ligações entre as duas fitas da dupla hélice do DNA são quebradas e as fitas da hélice são separadas. Em seguida, uma fita filha de DNA é construída em cada um deles. Como resultado, a molécula de DNA duplica e células-filhas são formadas.

O DNA serve como modelo no qual ocorre a síntese de vários RNAs (transcrição). Este processo (replicação e transcrição) ocorre no núcleo da célula e começa com uma região do gene chamada promotor, onde complexos proteicos se ligam para copiar o DNA para formar o RNA mensageiro (mRNA).

Por sua vez, este último serve não apenas como transportador de informações do DNA, mas também como transportador dessa informação para a síntese de moléculas de proteínas nos ribossomos (processo de tradução).

Atualmente sabe-se que as regiões codificadoras de proteínas do gene humano (éxons) ocupam apenas 1,5% do genoma. A maior parte do genoma não está relacionada aos genes e é inerte em termos de transferência de informações. As regiões genéticas identificadas que não codificam proteínas são chamadas de íntrons.

A primeira cópia do mRNA produzida a partir do DNA contém todo o conjunto de éxons e íntrons. Depois disso, complexos proteicos especializados removem todas as sequências de íntrons e unem os éxons. Este processo de edição é chamado de emenda.

A epigenética explica um mecanismo pelo qual uma célula é capaz de controlar a síntese da proteína que produz, determinando primeiro quantas cópias de mRNA podem ser feitas a partir do DNA.

Assim, o genoma não é um pedaço congelado de DNA, mas uma estrutura dinâmica, um repositório de informações que não pode ser reduzido apenas a genes.

O desenvolvimento e o funcionamento das células individuais e do organismo como um todo não são programados automaticamente em um genoma, mas dependem de muitos fatores internos e externos diferentes. À medida que o conhecimento se acumula, fica claro que no próprio genoma existem múltiplos elementos reguladores que controlam o funcionamento dos genes. Isto é agora confirmado por muitos estudos experimentais em animais.

Ao se dividirem durante a mitose, as células-filhas podem herdar de seus pais não apenas informação genética direta na forma de uma nova cópia de todos os genes, mas também um certo nível de sua atividade. Este tipo de herança de informação genética é denominado herança epigenética.

Mecanismos epigenéticos de regulação genética

O tema da epigenética é o estudo da herança da atividade genética que não está associada a mudanças na estrutura primária do seu DNA. As mudanças epigenéticas visam adaptar o corpo às novas condições de sua existência.

O termo “epigenética” foi proposto pela primeira vez pelo geneticista inglês Waddington em 1942. A diferença entre mecanismos genéticos e epigenéticos de herança reside na estabilidade e reprodutibilidade dos efeitos.

As características genéticas são fixadas indefinidamente até que ocorra uma mutação em um gene. As modificações epigenéticas geralmente se refletem nas células durante a vida de uma geração de um organismo. Quando essas mudanças são transmitidas às próximas gerações, elas podem ser reproduzidas em 3-4 gerações e, então, se o fator estimulante desaparecer, essas transformações desaparecem.

A base molecular da epigenética é caracterizada pela modificação do aparato genético, ou seja, ativação e repressão de genes que não afetam a sequência primária de nucleotídeos do DNA.

A regulação epigenética dos genes é realizada ao nível da transcrição (tempo e natureza da transcrição genética), durante a seleção de mRNAs maduros para transporte para o citoplasma, durante a seleção de mRNA no citoplasma para tradução em ribossomos, desestabilização de certos tipos de mRNA no citoplasma, ativação seletiva, inativação de moléculas de proteínas após sua síntese.

A coleção de marcadores epigenéticos representa o epigenoma. As transformações epigenéticas podem influenciar o fenótipo.

A epigenética desempenha um papel importante no funcionamento das células saudáveis, garantindo a ativação e repressão dos genes, no controle dos transposons, ou seja, seções de DNA que podem se mover dentro do genoma, bem como na troca de material genético nos cromossomos.

Mecanismos epigenéticos estão envolvidos no imprinting genômico, processo no qual a expressão de certos genes ocorre dependendo de qual progenitor vieram os alelos. O imprinting é realizado através do processo de metilação do DNA em promotores, como resultado do bloqueio da transcrição gênica.

Mecanismos epigenéticos garantem o início de processos na cromatina através de modificações de histonas e metilação do DNA. Nas últimas duas décadas, as ideias sobre os mecanismos de regulação da transcrição em eucariotos mudaram significativamente. O modelo clássico assumiu que o nível de expressão é determinado por fatores de transcrição que se ligam às regiões reguladoras do gene, que iniciam a síntese do RNA mensageiro. As histonas e proteínas não-histonas desempenharam o papel de uma estrutura de empacotamento passiva para garantir o empacotamento compacto do DNA no núcleo.

Estudos subsequentes demonstraram o papel das histonas na regulação da tradução. Foi descoberto o chamado código de histonas, ou seja, uma modificação das histonas que é diferente em diferentes regiões do genoma. Códigos de histonas modificados podem levar à ativação e repressão de genes.

Várias partes da estrutura do genoma estão sujeitas a modificações. Grupos metil, acetil, fosfato e moléculas maiores de proteínas podem ser ligados aos resíduos terminais.

Todas as modificações são reversíveis e para cada uma existem enzimas que as instalam ou removem.

Metilação do DNA

Nos mamíferos, a metilação do DNA (um mecanismo epigenético) foi estudada mais cedo do que outros. Foi demonstrado que está correlacionado com a repressão genética. Dados experimentais mostram que a metilação do DNA é um mecanismo de proteção que suprime uma parte significativa do genoma de natureza estranha (vírus, etc.).

A metilação do DNA na célula controla todos os processos genéticos: replicação, reparo, recombinação, transcrição e inativação do cromossomo X. Os grupos metil interrompem as interações DNA-proteína, impedindo a ligação de fatores de transcrição. A metilação do DNA afeta a estrutura da cromatina e bloqueia os repressores transcricionais.

De facto, um aumento no nível de metilação do ADN correlaciona-se com um aumento relativo no conteúdo de ADN não codificante e repetitivo nos genomas de eucariotas superiores. Evidências experimentais sugerem que isso ocorre porque a metilação do DNA serve principalmente como um mecanismo de defesa para suprimir uma porção significativa do genoma de origem estranha (elementos de translocação replicados, sequências virais, outras sequências repetitivas).

O perfil de metilação – ativação ou inibição – muda dependendo de fatores ambientais. O efeito da metilação do DNA na estrutura da cromatina é de grande importância para o desenvolvimento e funcionamento de um organismo saudável, a fim de suprimir uma parte significativa do genoma de origem estranha, ou seja, elementos transitórios replicados, sequências virais e outras sequências repetitivas.

A metilação do DNA ocorre através de uma reação química reversível da base nitrogenada, citosina, resultando na adição de um grupo metila CH3 ao carbono para formar metilcitosina. Este processo é catalisado por enzimas DNA metiltransferase. A metilação da citosina requer guanina, resultando na formação de dois nucleotídeos separados por um fosfato (CpG).

Clusters de sequências CpG inativas são chamados de ilhas CpG. Estes últimos estão representados de forma desigual no genoma. A maioria deles é detectada em promotores de genes. A metilação do DNA ocorre em promotores de genes, em regiões transcritas e também em espaços intergênicos.

Ilhas hipermetiladas causam inativação genética, o que perturba a interação das proteínas reguladoras com os promotores.

A metilação do DNA tem um impacto profundo na expressão genética e, em última análise, na função das células, dos tecidos e do corpo como um todo. Uma relação direta foi estabelecida entre o alto nível de metilação do DNA e o número de genes reprimidos.

A remoção de grupos metila do DNA como resultado da ausência de atividade da metilase (desmetilação passiva) ocorre após a replicação do DNA. A desmetilação ativa envolve um sistema enzimático que converte 5-metilcitosina em citosina independentemente da replicação. O perfil de metilação muda dependendo dos fatores ambientais em que a célula está localizada.

A perda da capacidade de manter a metilação do DNA pode levar à imunodeficiência, malignidades e outras doenças.

Por muito tempo, o mecanismo e as enzimas envolvidas no processo de desmetilação ativa do DNA permaneceram desconhecidos.

Acetilação de histonas

Há um grande número de modificações pós-traducionais de histonas que formam a cromatina. Na década de 1960, Vincent Allfrey identificou acetilação e fosforilação de histonas em muitos eucariotos.

As enzimas de acetilação e desacetilação de histonas (acetiltransferases) desempenham um papel durante a transcrição. Estas enzimas catalisam a acetilação de histonas locais. As histonas desacetilases reprimem a transcrição.

O efeito da acetilação é o enfraquecimento da ligação entre o DNA e as histonas devido a uma mudança na carga, resultando na cromatina tornando-se acessível aos fatores de transcrição.

A acetilação é a adição de um grupo químico acetil (o aminoácido lisina) a um local livre na histona. Assim como a metilação do DNA, a acetilação da lisina é um mecanismo epigenético para alterar a expressão genética sem afetar a sequência genética original. O padrão segundo o qual ocorrem modificações nas proteínas nucleares passou a ser chamado de código das histonas.

As modificações das histonas são fundamentalmente diferentes da metilação do DNA. A metilação do DNA é uma intervenção epigenética muito estável que tem maior probabilidade de ser corrigida na maioria dos casos.

A grande maioria das modificações das histonas são mais variáveis. Eles afetam a regulação da expressão genética, a manutenção da estrutura da cromatina, a diferenciação celular, a carcinogênese, o desenvolvimento de doenças genéticas, o envelhecimento, o reparo, a replicação e a tradução do DNA. Se as modificações das histonas beneficiarem a célula, elas podem durar bastante tempo.

Um dos mecanismos de interação entre o citoplasma e o núcleo é a fosforilação e/ou desfosforilação de fatores de transcrição. As histonas estavam entre as primeiras proteínas descobertas como sendo fosforiladas. Isso é feito com a ajuda de proteínas quinases.

Os genes estão sob o controle de fatores de transcrição fosforiláveis, incluindo genes que regulam a proliferação celular. Com tais modificações, ocorrem alterações estruturais nas moléculas de proteínas cromossômicas, que levam a alterações funcionais na cromatina.

Além das modificações pós-traducionais das histonas descritas acima, existem proteínas maiores, como a ubiquitina, SUMO, etc., que podem se ligar através de ligações covalentes aos grupos laterais amino da proteína alvo, afetando a sua atividade.

As alterações epigenéticas podem ser herdadas (herança epigenética transgenerativa). No entanto, ao contrário da informação genética, as alterações epigenéticas podem ser reproduzidas em 3-4 gerações e, na ausência de um fator que estimule essas alterações, elas desaparecem. A transferência de informações epigenéticas ocorre durante o processo de meiose (divisão do núcleo celular com redução pela metade do número de cromossomos) ou mitose (divisão celular).

As modificações das histonas desempenham um papel fundamental nos processos normais e nas doenças.

RNAs regulatórios

As moléculas de RNA desempenham muitas funções na célula. Um deles é a regulação da expressão genética. Os RNAs reguladores, que incluem RNA antisense (aRNA), microRNA (miRNA) e pequeno RNA interferente (siRNA), são responsáveis ​​por esta função.

O mecanismo de ação dos diferentes RNAs reguladores é semelhante e consiste na supressão da expressão gênica, que se realiza através da adição complementar do RNA regulador ao mRNA, formando uma molécula de fita dupla (dsRNA). A própria formação do dsRNA leva à interrupção da ligação do mRNA ao ribossomo ou a outros fatores reguladores, suprimindo a tradução. Além disso, após a formação de um duplex, o fenômeno de interferência de RNA pode se manifestar - a enzima Dicer, tendo detectado RNA de fita dupla na célula, “corta-o” em fragmentos. Uma das cadeias de tal fragmento (siRNA) está ligada ao complexo proteico RISC (complexo de silenciamento induzido por RNA).

Como resultado da actividade RISC, um fragmento de ARN de cadeia simples liga-se à sequência complementar de uma molécula de ARNm e faz com que o ARNm seja cortado por uma proteína da família Argonaute. Esses eventos levam à supressão da expressão do gene correspondente.

As funções fisiológicas dos RNAs reguladores são diversas - eles atuam como os principais reguladores não proteicos da ontogênese e complementam o esquema “clássico” de regulação gênica.

Impressão genômica

Uma pessoa possui duas cópias de cada gene, uma herdada da mãe e outra do pai. Ambas as cópias de cada gene têm potencial para serem ativas em qualquer célula. A impressão genômica é a expressão epigeneticamente seletiva de apenas um dos genes alélicos herdados dos pais. A impressão genômica afeta descendentes masculinos e femininos. Assim, um gene impresso que está activo no cromossoma materno estará activo no cromossoma materno e “silencioso” no cromossoma paterno em todas as crianças do sexo masculino e feminino. Os genes sujeitos à impressão genômica codificam principalmente fatores que regulam o crescimento embrionário e neonatal.

A impressão é um sistema complexo que pode falhar. O imprinting é observado em muitos pacientes com deleções cromossômicas (perda de parte dos cromossomos). Existem doenças conhecidas que ocorrem em humanos devido à disfunção do mecanismo de impressão.

Príons

Na última década, chamou-se a atenção para os príons, proteínas que podem causar alterações fenotípicas hereditárias sem alterar a sequência de nucleotídeos do DNA. Nos mamíferos, a proteína príon está localizada na superfície das células. Sob certas condições, a forma normal dos príons pode mudar, o que modula a atividade dessa proteína.

Wikner expressou confiança de que esta classe de proteínas é uma das muitas que constituem um novo grupo de mecanismos epigenéticos que requerem estudos mais aprofundados. Pode estar em estado normal, mas em estado alterado, as proteínas príon podem se espalhar, ou seja, tornar-se infecciosas.

Inicialmente, os príons foram descobertos como agentes infecciosos de um novo tipo, mas agora acredita-se que representem um fenômeno biológico geral e sejam portadores de um novo tipo de informação armazenada na conformação de uma proteína. O fenômeno do príon está subjacente à herança epigenética e à regulação da expressão gênica no nível pós-tradução.

Epigenética na medicina prática

As modificações epigenéticas controlam todos os estágios de desenvolvimento e atividade funcional das células. A interrupção dos mecanismos de regulação epigenética está direta ou indiretamente associada a muitas doenças.

As doenças de etiologia epigenética incluem as doenças de imprinting, que por sua vez são divididas em genéticas e cromossômicas; atualmente existem 24 nosologias no total.

Nas doenças de impressão gênica, a expressão monoparalela é observada nos loci cromossômicos de um dos pais. A causa são mutações pontuais em genes que são expressos diferencialmente dependendo da origem materna e paterna e levam à metilação específica de bases de citosina na molécula de DNA. Estes incluem: Síndrome de Prader-Willi (deleção no cromossomo 15 paterno) - manifestada por dismorfismo craniofacial, baixa estatura, obesidade, hipotonia muscular, hipogonadismo, hipopigmentação e retardo mental; Síndrome de Angelman (deleção de região crítica localizada no 15º cromossomo materno), cujos principais sintomas são microbraquicefalia, maxilar inferior aumentado, língua saliente, macrostomia, dentes esparsos, hipopigmentação; Síndrome de Beckwitt-Wiedemann (distúrbio de metilação no braço curto do cromossomo 11), manifestada pela tríade clássica, incluindo macrossomia, onfalocele, macroglossia, etc.

Os fatores mais importantes que influenciam o epigenoma incluem nutrição, atividade física, toxinas, vírus, radiação ionizante, etc. Um período particularmente sensível a mudanças no epigenoma é o período pré-natal (especialmente cobrindo dois meses após a concepção) e os primeiros três meses após o nascimento . Durante o início da embriogênese, o genoma remove a maioria das modificações epigenéticas recebidas das gerações anteriores. Mas o processo de reprogramação continua ao longo da vida.

As doenças em que a perturbação da regulação genética faz parte da patogénese incluem alguns tipos de tumores, diabetes mellitus, obesidade, asma brônquica, várias doenças degenerativas e outras.

O epígono no câncer é caracterizado por alterações globais na metilação do DNA, modificação de histonas, bem como alterações no perfil de expressão de enzimas modificadoras da cromatina.

Os processos tumorais são caracterizados pela inativação por hipermetilação de genes supressores chave e por hipometilação por ativação de vários oncogenes, fatores de crescimento (IGF2, TGF) e elementos repetitivos móveis localizados em regiões de heterocromatina.

Assim, em 19% dos casos de tumores renais hipernefroides, o DNA das ilhas CpG estava hipermetilado, e no câncer de mama e no carcinoma pulmonar de células não pequenas foi encontrada uma relação entre os níveis de acetilação de histonas e a expressão de um supressor tumoral - quanto mais baixos os níveis de acetilação, mais fraca é a expressão genética.

Atualmente, medicamentos antitumorais baseados na supressão da atividade das DNA metiltransferases já foram desenvolvidos e colocados em prática, o que leva à diminuição da metilação do DNA, ativação de genes supressores tumorais e desaceleração da proliferação de células tumorais. Assim, para o tratamento da síndrome mielodisplásica, os medicamentos decitabina (Decitabina) e azacitidina (Azacitidina) são utilizados em terapia complexa. Desde 2015, o Panibinostat, um inibidor da histona desactilase, tem sido utilizado em combinação com a quimioterapia clássica para tratar o mieloma múltiplo. Esses medicamentos, de acordo com estudos clínicos, têm um efeito positivo pronunciado na taxa de sobrevivência e na qualidade de vida dos pacientes.

Alterações na expressão de determinados genes também podem ocorrer em decorrência da ação de fatores ambientais sobre a célula. A chamada “hipótese do fenótipo econômico” desempenha um papel no desenvolvimento do diabetes mellitus tipo 2 e da obesidade, segundo a qual a falta de nutrientes durante o desenvolvimento embrionário leva ao desenvolvimento de um fenótipo patológico. Em modelos animais, foi identificada uma região de DNA (locus Pdx1) na qual, sob a influência da desnutrição, o nível de acetilação de histonas diminuiu, enquanto uma desaceleração na divisão e diferenciação prejudicada de células B das ilhotas de Langerhans e o desenvolvimento de quadro semelhante ao diabetes mellitus tipo 2.

As capacidades diagnósticas da epigenética também estão se desenvolvendo ativamente. Estão surgindo novas tecnologias que podem analisar alterações epigenéticas (nível de metilação do DNA, expressão de microRNA, modificações pós-traducionais de histonas, etc.), como imunoprecipitação da cromatina (CHIP), citometria de fluxo e varredura a laser, o que dá motivos para acreditar que os biomarcadores irão serão identificados num futuro próximo para o estudo de doenças neurodegenerativas, doenças raras, multifatoriais e neoplasias malignas e introduzidos como métodos de diagnóstico laboratorial.

Portanto, a epigenética está atualmente se desenvolvendo rapidamente. O progresso na biologia e na medicina está associado a isso.

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V. V. Smirnov 1, Doutor em Ciências Médicas, Professor
G. E. Leonov

Instituição Educacional Orçamentária do Estado Federal da Universidade Nacional de Pesquisa Russa em homenagem. N. I. Pirogova, Ministério da Saúde da Federação Russa, Moscou

Um organismo com seu ambiente durante a formação de um fenótipo. Ela estuda os mecanismos pelos quais, com base na informação genética contida em uma célula (zigoto), devido às diferentes expressões gênicas em diferentes tipos de células, pode ser realizado o desenvolvimento de um organismo multicelular composto por células diferenciadas. Deve-se notar que muitos pesquisadores ainda estão céticos em relação à epigenética, uma vez que no seu quadro é permitida a possibilidade de herança não genômica como uma resposta adaptativa às mudanças ambientais, o que contradiz o paradigma genocêntrico atualmente dominante.

Exemplos

Um exemplo de mudanças epigenéticas em eucariotos é o processo de diferenciação celular. Durante a morfogênese, as células-tronco totipotentes formam as várias linhagens celulares pluripotentes do embrião, que por sua vez dão origem a células totalmente diferenciadas. Em outras palavras, um óvulo fertilizado – o zigoto – diferencia-se em vários tipos de células, incluindo: neurônios, células musculares, epitélio, endotélio vascular, etc., através de múltiplas divisões. Isto é conseguido ativando alguns genes e, ao mesmo tempo, inibindo outros, utilizando mecanismos epigenéticos.

Um segundo exemplo pode ser demonstrado em ratazanas. No outono, antes do frio, nascem com pelos mais longos e grossos do que na primavera, embora o desenvolvimento intrauterino dos camundongos “primavera” e “outono” ocorra em condições quase idênticas (temperatura, duração do dia, umidade, etc.) . Estudos demonstraram que o sinal que desencadeia alterações epigenéticas que levam ao aumento do comprimento do cabelo é uma alteração no gradiente de concentração de melatonina no sangue (diminui na primavera e aumenta no outono). Assim, mudanças epigenéticas adaptativas (aumento do comprimento do cabelo) são induzidas antes mesmo do início do frio, cuja adaptação é benéfica para o organismo.

Etimologia e definições

O termo "epigenética" (assim como "paisagem epigenética") foi proposto por Conrad Waddington em 1942, como um derivado das palavras genética e epigênese. Quando Waddington cunhou o termo, a natureza física dos genes não era totalmente conhecida, por isso ele usou-o como um modelo conceptual de como os genes poderiam interagir com o seu ambiente para produzir um fenótipo.

Robin Halliday definiu epigenética como “o estudo dos mecanismos de controle temporal e espacial da atividade genética durante o desenvolvimento dos organismos”. Assim, o termo “epigenética” pode ser usado para descrever quaisquer fatores internos que influenciam o desenvolvimento de um organismo, além da própria sequência de DNA.

O uso moderno da palavra no discurso científico é mais restrito. O prefixo grego epi- na palavra implica fatores que atuam “sobre” ou “além de” fatores genéticos, o que significa que os fatores epigenéticos atuam além ou em adição aos fatores moleculares tradicionais de hereditariedade.

A semelhança com a palavra “genética” deu origem a muitas analogias no uso do termo. "Epigenoma" é análogo ao termo "genoma" e define o estado epigenético geral da célula. A metáfora do “código genético” também foi adaptada, e o termo “código epigenético” é usado para descrever o conjunto de características epigenéticas que criam diversos fenótipos em diferentes células. O termo “epimutação” é amplamente utilizado, referindo-se a uma alteração no epigenoma normal causada por fatores esporádicos, transmitidos ao longo de várias gerações celulares.

Base molecular da epigenética

A base molecular da epigenética é bastante complexa, embora não afete a estrutura do DNA, mas altere a atividade de certos genes. Isto explica porque as células diferenciadas de um organismo multicelular expressam apenas os genes necessários para as suas atividades específicas. Uma característica especial das mudanças epigenéticas é que elas persistem durante a divisão celular. Sabe-se que a maioria das mudanças epigenéticas ocorre apenas durante a vida de um único organismo. Ao mesmo tempo, se ocorrer uma alteração no DNA de um espermatozóide ou óvulo, algumas manifestações epigenéticas podem ser transmitidas de uma geração para outra. Isto levanta a questão: podem as mudanças epigenéticas num organismo realmente alterar a estrutura básica do seu ADN? (Veja Evolução).

No âmbito da epigenética, processos como paramutação, marcador genético, impressão genômica, inativação do cromossomo X, efeito de posição, efeitos maternos, bem como outros mecanismos de regulação da expressão gênica são amplamente estudados.

Os estudos epigenéticos utilizam uma ampla gama de técnicas de biologia molecular, incluindo imunoprecipitação da cromatina (várias modificações de ChIP-on-chip e ChIP-Seq), hibridização in situ, enzimas de restrição sensíveis à metilação, identificação de DNA adenina metiltransferase (DamID) e sequenciamento de bissulfito Além disso, o uso de métodos de bioinformática (epigenética computacional) desempenha um papel cada vez mais importante.

Mecanismos

Metilação do DNA e remodelação da cromatina

Fatores epigenéticos influenciam a atividade de expressão de certos genes em diversos níveis, levando a alterações no fenótipo de uma célula ou organismo. Um dos mecanismos dessa influência é a remodelação da cromatina. A cromatina é um complexo de DNA com proteínas histonas: o DNA é enrolado em proteínas histonas, que são representadas por estruturas esféricas (nucleossomos), resultando em sua compactação no núcleo. A intensidade da expressão gênica depende da densidade de histonas em regiões do genoma expressas ativamente. A remodelação da cromatina é um processo de alteração ativa da “densidade” dos nucleossomos e da afinidade das histonas pelo DNA. Isto é conseguido de duas maneiras descritas abaixo.

Metilação do DNA

O mecanismo epigenético mais bem estudado até o momento é a metilação das bases do DNA da citosina. A pesquisa intensiva sobre o papel da metilação na regulação da expressão genética, inclusive durante o envelhecimento, começou na década de 70 do século passado com o trabalho pioneiro de B. F. Vanyushin e G. D. Berdyshev et al. O processo de metilação do DNA envolve a adição de um grupo metil à citosina como parte de um dinucleotídeo CpG na posição C5 do anel de citosina. A metilação do DNA é característica principalmente de eucariotos. Nos humanos, cerca de 1% do DNA genômico é metilado. Três enzimas chamadas DNA metiltransferases 1, 3a e 3b (DNMT1, DNMT3a e DNMT3b) são responsáveis ​​pelo processo de metilação do DNA. Supõe-se que DNMT3a e DNMT3b são metiltransferases de novo que formam o padrão de metilação do DNA nos estágios iniciais de desenvolvimento, e o DNMT1 realiza a metilação do DNA em estágios posteriores da vida do organismo. A função da metilação é ativar/inativar um gene. Na maioria dos casos, a metilação leva à supressão da atividade genética, especialmente quando as suas regiões promotoras são metiladas, e a desmetilação leva à sua ativação. Foi demonstrado que mesmo pequenas alterações no grau de metilação do DNA podem alterar significativamente o nível de expressão genética.

Modificações de histonas

Embora ocorram modificações de aminoácidos nas histonas em toda a molécula de proteína, modificações nas caudas N ocorrem com muito mais frequência. Essas modificações incluem: fosforilação, ubiquitilação, acetilação, metilação, sumoilação. A acetilação é a modificação das histonas mais estudada. Assim, a acetilação das lisinas da cauda da histona H3 pelas acetiltransferases K14 e K9 correlaciona-se com a atividade transcricional nesta região do cromossomo. Isso ocorre porque a acetilação da lisina altera sua carga positiva para neutra, impossibilitando sua ligação aos grupos fosfato carregados negativamente no DNA. Como resultado, as histonas são separadas do DNA, o que leva ao pouso no DNA “nu” do complexo SWI/SNF e outros fatores de transcrição que desencadeiam a transcrição. Este é um modelo “cis” de regulação epigenética.

As histonas são capazes de manter seu estado modificado e atuar como modelo para a modificação de novas histonas, que se ligam ao DNA após a replicação.

O mecanismo de reprodução de marcas epigenéticas tem sido melhor estudado para metilação do DNA do que para modificações de histonas. Assim, a enzima DNMT1 tem alta afinidade pela 5-metilcitosina. Quando o DNMT1 encontra um “sítio hemimetilado” (um sítio onde a citosina em apenas uma fita de DNA é metilada), ele metila a citosina na segunda fita no mesmo local.

Príons

MicroRNA

Recentemente, muita atenção tem sido atraída para o estudo do papel do pequeno RNA interferente (si-RNA) nos processos de regulação da atividade genética. Os RNAs interferentes podem alterar a estabilidade e a tradução do mRNA, modelando a função do polissoma e a estrutura da cromatina.

Significado

A herança epigenética em células somáticas desempenha um papel crítico no desenvolvimento de um organismo multicelular. O genoma de todas as células é quase o mesmo, ao mesmo tempo, um organismo multicelular contém células diferenciadas de maneiras diferentes que percebem sinais ambientais de maneiras diferentes e desempenham funções diferentes. São os fatores epigenéticos que fornecem “memória celular”.

Medicamento

Tanto os fenômenos genéticos quanto os epigenéticos têm um impacto significativo na saúde humana. Existem várias doenças conhecidas que surgem devido à metilação genética prejudicada, bem como devido à hemizigosidade de um gene sujeito a impressão genômica. Para muitos organismos, foi comprovada uma conexão entre a atividade de acetilação/desacetilação de histonas e a expectativa de vida. Talvez esses mesmos processos afetem a expectativa de vida humana.

Evolução

Embora a epigenética seja considerada principalmente no contexto da memória celular, há também uma série de efeitos epigenéticos transgenerativos nos quais as alterações genéticas são transmitidas aos descendentes. Ao contrário das mutações, as alterações epigenéticas são reversíveis e possivelmente podem ser direcionadas (adaptativas). Como a maioria deles desaparece após algumas gerações, só podem ser adaptações temporárias. A possibilidade de a epigenética influenciar a frequência de mutações num determinado gene também está a ser ativamente discutida. Foi demonstrado que a família APOBEC/AID de proteínas citosina desaminase está envolvida na herança genética e epigenética usando mecanismos moleculares semelhantes. Mais de 100 casos de fenômenos epigenéticos transgenerativos foram encontrados em muitos organismos.

Efeitos epigenéticos em humanos

Impressão genômica e doenças relacionadas

Algumas doenças humanas estão associadas à impressão genómica, um fenómeno em que os mesmos genes têm padrões de metilação diferentes, dependendo do sexo de origem. Os casos mais famosos de doenças associadas ao imprinting são a síndrome de Angelman e a síndrome de Prader-Willi. Ambos são causados ​​por uma deleção parcial na região 15q. Isto se deve à presença de impressão genômica neste locus.

Efeitos epigenéticos transgenerativos

Marcus Pembrey e coautores descobriram que os netos (mas não as netas) de homens que foram expostos à fome na Suécia no século 19 tinham menos probabilidade de ter doenças cardiovasculares, mas mais probabilidade de ter diabetes, o que o autor sugere ser um exemplo epigenético. herança.

Câncer e distúrbios do desenvolvimento

Muitas substâncias têm propriedades de carcinógenos epigenéticos: levam ao aumento da incidência de tumores sem apresentar efeito mutagênico (por exemplo: arsenito de dietilestilbestrol, hexaclorobenzeno e compostos de níquel). Muitos teratógenos, em particular o dietilestilbestrol, têm efeitos específicos sobre o feto no nível epigenético.

Alterações na acetilação das histonas e na metilação do DNA levam ao desenvolvimento do câncer de próstata, alterando a atividade de vários genes. A atividade genética no câncer de próstata pode ser influenciada pela dieta e pelo estilo de vida.

Em 2008, os Institutos Nacionais de Saúde dos EUA anunciaram que seriam gastos 190 milhões de dólares em investigação epigenética durante os próximos 5 anos. Segundo alguns dos investigadores que iniciaram o financiamento, a epigenética pode desempenhar um papel mais importante no tratamento de doenças humanas do que a genética.

Epigenoma e envelhecimento

Nos últimos anos, acumulou-se um crescente conjunto de evidências de que os processos epigenéticos desempenham um papel importante na vida adulta. Em particular, ocorrem mudanças generalizadas nos padrões de metilação com o envelhecimento. Supõe-se que esses processos estejam sob controle genético. Normalmente, o maior número de bases metiladas de citosina é observado no DNA isolado de embriões ou animais recém-nascidos, e essa quantidade diminui gradualmente com a idade. Uma diminuição semelhante nos níveis de metilação do DNA foi encontrada em cultura de linfócitos de camundongos, hamsters e humanos. É sistemático, mas pode ser específico de tecidos e genes. Por exemplo, Tra et al. (Tra et al., 2002) ao comparar mais de 2.000 loci em linfócitos T isolados do sangue periférico de recém-nascidos, bem como de pessoas de meia-idade e idosos, descobriu que 23 desses loci sofrem hipermetilação e 6 hipometilação com a idade, e Mudanças semelhantes nos padrões de metilação também foram detectadas em outros tecidos: pâncreas, pulmões e esôfago. Distorções epigenéticas graves foram identificadas em pacientes com progiria de Hutchinson-Gilford.

Supõe-se que a desmetilação com a idade leva a rearranjos cromossômicos através da ativação de elementos genéticos móveis (MGEs), que geralmente são suprimidos pela metilação do DNA (Barbot et al., 2002; Bennett-Baker, 2003). O declínio sistemático dos níveis de metilação relacionado com a idade pode, pelo menos em parte, ser responsável por muitas doenças complexas que não podem ser explicadas usando conceitos genéticos clássicos. Outro processo que ocorre na ontogênese paralelamente à desmetilação e afeta os processos de regulação epigenética é a condensação da cromatina (heterocromatização), levando à diminuição da atividade genética com a idade. Em vários estudos, também foram demonstradas alterações epigenéticas dependentes da idade nas células germinativas; a direção dessas mudanças parece ser específica do gene.

Literatura

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Notas

1. Nova pesquisa liga modificação comum de RNA à obesidade
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Nos últimos anos, a ciência médica tem desviado cada vez mais a sua atenção do estudo do código genético para os misteriosos mecanismos através dos quais o ADN realiza o seu potencial: é empacotado e interage com proteínas nas nossas células.

Os chamados fatores epigenéticos são hereditários, reversíveis e desempenham um papel importante na preservação da saúde de gerações inteiras.

Mudanças epigenéticas em uma célula podem desencadear câncer, doenças neurológicas e mentais, distúrbios autoimunes – não é de surpreender que a epigenética atraia a atenção de médicos e pesquisadores de diversas áreas.

Não basta que seus genes codifiquem a sequência correta de nucleotídeos. A expressão de cada gene é um processo incrivelmente complexo que requer uma coordenação perfeita das ações das diversas moléculas participantes.

A epigenética coloca desafios adicionais à medicina e à ciência que estamos apenas começando a compreender.

Cada célula do nosso corpo (com poucas exceções) contém o mesmo DNA, doado pelos nossos pais. No entanto, nem todas as partes do DNA podem estar ativas ao mesmo tempo. Alguns genes funcionam nas células do fígado, outros nas células da pele e outros nas células nervosas - razão pela qual as nossas células são notavelmente diferentes umas das outras e têm a sua própria especialização.

Os mecanismos epigenéticos garantem que uma célula de um determinado tipo opere com um código exclusivo desse tipo.

Ao longo da vida humana, certos genes podem “adormecer” ou serem subitamente ativados. Essas mudanças obscuras são influenciadas por bilhões de eventos da vida – mudar para uma nova área, divorciar-se de sua esposa, ir à academia, uma ressaca ou um sanduíche estragado. Quase todos os eventos da vida, grandes e pequenos, podem afetar a atividade de certos genes dentro de nós.

Definição de epigenética

As alterações epigenéticas são alterações hereditárias na expressão genética e no fenótipo celular que não afetam a própria sequência de DNA. O fenótipo é entendido como todo o conjunto de características de uma célula (organismo) - no nosso caso, é a estrutura do tecido ósseo, processos bioquímicos, inteligência e comportamento, tom de pele e cor dos olhos, etc.

É claro que o fenótipo de um organismo depende do seu código genético. Mas quanto mais os cientistas se aprofundavam nas questões da epigenética, mais óbvio se tornava que algumas características do corpo são herdadas através de gerações sem alterações no código genético (mutações).

Para muitos, isto foi uma revelação: o corpo pode mudar sem alterar os genes e transmitir essas novas características aos descendentes.

A investigação epigenética dos últimos anos provou que factores ambientais - convivência entre fumadores, stress constante, má alimentação - podem levar a perturbações graves no funcionamento dos genes (mas não na sua estrutura), e que essas perturbações são facilmente transmitidas às gerações futuras. A boa notícia é que eles são reversíveis e, em alguma enésima geração, podem se dissolver sem deixar vestígios.

Para compreender melhor o poder da epigenética, vamos imaginar as nossas vidas como um longo filme.

Nossas células são atores e atrizes, e nosso DNA é um roteiro pré-elaborado em que cada palavra (gene) dá os comandos necessários ao elenco. Neste filme, a epigenética é a diretora. O roteiro pode ser o mesmo, mas o diretor tem o poder de remover certas cenas e trechos de diálogo. Assim, na vida, a epigenética decide o que e como cada célula do nosso enorme corpo dirá.

Epigenética e saúde

O aspecto mais estudado da epigenética é a metilação. Este é o processo de adição de grupos metil (CH3-) ao DNA.

Normalmente, a metilação afeta a transcrição genética – a cópia do DNA em RNA ou a primeira etapa na replicação do DNA.

Um estudo de 1969 foi o primeiro a mostrar que a metilação do DNA pode alterar a memória de longo prazo de um indivíduo. Desde então, o papel da metilação no desenvolvimento de inúmeras doenças tornou-se melhor compreendido.

Doenças do sistema imunológico

Outros cientistas estão confiantes de que a metilação do DNA é a verdadeira causa do desenvolvimento da artrite reumatóide.

Doenças neuropsiquiátricas

O papel da metilação do DNA no desenvolvimento da doença de Alzheimer já foi praticamente comprovado. Um grande estudo descobriu que mesmo na ausência de sintomas clínicos, os genes nas células nervosas de pacientes propensos à doença de Alzheimer são metilados de forma diferente dos cérebros normais.

A teoria sobre o papel da metilação no desenvolvimento do autismo tem sido proposta há muito tempo. Numerosas autópsias que examinam os cérebros de pessoas doentes confirmam que suas células não possuem proteína MECP2 (proteína 2 de ligação a metil-CpG) suficiente. Esta é uma substância extremamente importante que liga e ativa genes metilados. Na ausência de MECP2, a função cerebral fica prejudicada.

Doenças oncológicas

Em 1983, o câncer se tornou a primeira doença humana ligada à epigenética. Então os cientistas descobriram que as células cancerígenas colorretais são muito menos metiladas do que as células intestinais normais. A falta de grupos metil leva à instabilidade nos cromossomos e inicia-se a oncogênese. Por outro lado, um excesso de grupos metilo no ADN “adormece” alguns genes responsáveis ​​pela supressão do cancro.

Uma vez que as alterações epigenéticas são reversíveis, novas pesquisas abriram caminho para uma terapia inovadora contra o câncer.

Na revista Carcinogenesis de Oxford, em 2009, os cientistas escreveram: “O facto de as alterações epigenéticas, ao contrário das mutações genéticas, serem potencialmente reversíveis e poderem ser restauradas ao normal, torna a terapia epigenética uma opção promissora”.

A epigenética ainda é uma ciência jovem, mas graças ao impacto multifacetado das mudanças epigenéticas nas células, os seus sucessos já são surpreendentes. É uma pena que não antes de 30-40 anos os nossos descendentes serão capazes de perceber plenamente o quanto isso significa para a saúde da humanidade.

: Mestre em Farmácia e tradutor médico profissional

A epigenética é um ramo relativamente novo da genética que foi considerada uma das descobertas biológicas mais importantes desde a descoberta do DNA. Antigamente o conjunto de genes com os quais nascemos determinava irreversivelmente as nossas vidas. No entanto, sabe-se agora que os genes podem ser ativados ou desativados e podem ser expressos mais ou menos sob a influência de vários fatores de estilo de vida.

o site dirá o que é epigenética, como funciona e o que você pode fazer para aumentar suas chances de ganhar na “loteria da saúde”.

Epigenética: Mudanças no estilo de vida são a chave para mudar os genes

Epigenética - uma ciência que estuda processos que levam a mudanças na atividade genética sem alterar a sequência do DNA. Simplificando, a epigenética estuda os efeitos de fatores externos na atividade genética.

O Projeto Genoma Humano identificou 25.000 genes no DNA humano. O DNA pode ser chamado de código que um organismo usa para construir e reconstruir a si mesmo. No entanto, os próprios genes precisam de “instruções” pelas quais determinam as ações necessárias e o tempo para sua implementação.

As modificações epigenéticas são as próprias instruções.

Existem vários tipos de tais modificações, mas as duas principais são aquelas que afetam grupos metil (carbono e hidrogênio) e histonas (proteínas).

Para entender como funcionam as modificações, imagine que um gene é uma lâmpada. Os grupos metil atuam como um interruptor de luz (isto é, um gene) e as histonas atuam como um regulador de luz (isto é, regulam o nível de atividade genética). Assim, acredita-se que uma pessoa possua quatro milhões desses interruptores, que são ativados sob a influência do estilo de vida e de fatores externos.

A chave para compreender a influência de fatores externos na atividade genética foi observar a vida de gêmeos idênticos. As observações mostraram quão fortes podem ser as mudanças nos genes desses gêmeos, que levam estilos de vida diferentes em diferentes condições externas.

Supõe-se que gêmeos idênticos tenham doenças “comuns”, mas muitas vezes não é o caso: alcoolismo, doença de Alzheimer, transtorno bipolar, esquizofrenia, diabetes, câncer, doença de Crohn e artrite reumatóide podem ocorrer em apenas um gêmeo, dependendo de vários fatores. A razão para isso é deriva epigenética- alterações na expressão genética relacionadas com a idade.

Os segredos da epigenética: como os fatores do estilo de vida afetam os genes

A investigação em epigenética mostrou que apenas 5% das mutações genéticas associadas a doenças são completamente determinísticas; os 95% restantes podem ser influenciados pela nutrição, comportamento e outros fatores ambientais. O programa de estilo de vida saudável permite alterar a atividade de 4.000 a 5.000 genes diferentes.

Não somos simplesmente a soma dos genes com os quais nascemos. É a pessoa que é o usuário, é ela quem controla seus genes. Ao mesmo tempo, não é tão importante quais “mapas genéticos” a natureza lhe deu - o que importa é o que você faz com eles.

A epigenética está na sua infância e ainda há muito a aprender, mas existe conhecimento sobre os principais factores de estilo de vida que influenciam a expressão genética.

1. Nutrição, sono e exercício

Não é surpreendente que a nutrição possa influenciar o estado do DNA. Uma dieta rica em carboidratos processados ​​faz com que o DNA seja atacado por altos níveis de glicose no sangue. Por outro lado, os danos no DNA podem ser revertidos por:

• sulforafano (encontrado no brócolis);
• curcumina (encontrada na cúrcuma);
• epigalocatequina-3-galato (encontrada no chá verde);
• resveratrol (encontrado em uvas e vinho).

Quando se trata de dormir, apenas uma semana de privação de sono afeta negativamente a atividade de mais de 700 genes. A expressão genética (117) é positivamente afetada pelo exercício.

1. Estresse, relacionamentos e até pensamentos

Os epigeneticistas argumentam que não são apenas os factores “materiais”, como a dieta, o sono e o exercício, que influenciam os genes. Acontece que o estresse, o relacionamento com as pessoas e os pensamentos também são fatores significativos que influenciam a expressão genética. Então:

• a meditação suprime a expressão de genes pró-inflamatórios, ajudando a combater a inflamação, ou seja, proteger contra a doença de Alzheimer, cancro, doenças cardíacas e diabetes; Além disso, o efeito dessa prática é visível após 8 horas de treino;
• 400 estudos científicos demonstraram que expressar gratidão, bondade, otimismo e diversas técnicas que envolvem a mente e o corpo têm um efeito positivo na expressão genética;
• A falta de atividade, a má nutrição, as emoções negativas constantes, as toxinas e os maus hábitos, bem como o trauma e o estresse desencadeiam mudanças epigenéticas negativas.

Durabilidade das mudanças epigenéticas e o futuro da epigenética

Uma das descobertas mais emocionantes e controversas é que as alterações epigenéticas são transmitidas às gerações subsequentes sem alterar a sequência genética. Mitchell Gaynor, autor de The Gene Therapy Blueprint: Take Control of Your Genetic Destiny Through Nutrition and Lifestyle, acredita que a expressão genética também é herdada.

A epigenética, diz o Dr. Randy Jirtle, mostra que também somos responsáveis ​​pela integridade do nosso genoma. Anteriormente, acreditávamos que tudo dependia dos genes. A epigenética permite-nos compreender que o nosso comportamento e hábitos podem influenciar a expressão dos genes nas gerações futuras.

A epigenética é uma ciência complexa que tem um enorme potencial. Os especialistas ainda têm muito trabalho a fazer para determinar exactamente que factores ambientais influenciam os nossos genes, como podemos (e se) podemos reverter doenças ou preveni-las da forma mais eficaz possível.

A epigenética é um ramo da genética que surgiu há relativamente pouco tempo como um campo independente de pesquisa. Mas hoje esta jovem ciência dinâmica oferece uma visão revolucionária sobre os mecanismos moleculares de desenvolvimento dos sistemas vivos.

Uma das hipóteses epigenéticas mais ousadas e inspiradoras, de que a atividade de muitos genes está sujeita a influências externas, está agora a ser confirmada em muitas experiências em modelos animais. Os pesquisadores comentam cautelosamente seus resultados, mas não descartam que Homo sapiens não depende totalmente da hereditariedade, o que significa que pode influenciá-la propositalmente.

No futuro, se os cientistas estiverem certos e conseguirem encontrar as chaves dos mecanismos de controle dos genes, os humanos serão capazes de controlar os processos físicos que ocorrem no corpo. O envelhecimento pode muito bem ser um deles.

Na Fig. mecanismo de interferência de RNA.

As moléculas de dsRNA podem ser um RNA em gancho ou duas fitas complementares emparelhadas de RNA.
Moléculas longas de dsRNA são cortadas (processadas) na célula em pequenas pela enzima Dicer: um de seus domínios se liga especificamente à extremidade da molécula de dsRNA (marcada com um asterisco), enquanto o outro produz quebras (marcadas com setas brancas) em ambas as fitas de dsRNA.

Como resultado, um RNA de fita dupla de 20 a 25 nucleotídeos de comprimento (siRNA) é formado, e Dicer prossegue para o próximo ciclo de corte do dsRNA, ligando-se à sua extremidade recém-formada.

Esses siRNAs podem ser incorporados a um complexo contendo a proteína Argonaute (AGO). Uma das cadeias de siRNA, em complexo com a proteína AGO, encontra moléculas complementares de RNA mensageiro (mRNA) na célula. AGO corta moléculas alvo de mRNA, causando a degradação do mRNA, ou interrompe a tradução do mRNA no ribossomo. RNAs curtos também podem suprimir a transcrição (síntese de RNA) de um gene homólogo a eles na sequência de nucleotídeos no núcleo.
(desenho, diagrama e comentário / revista Nature nº 1, 2007)

Outros mecanismos, ainda desconhecidos, também são possíveis.
A diferença entre mecanismos epigenéticos e genéticos de herança é a estabilidade e a reprodutibilidade dos efeitos. Características determinadas geneticamente podem ser reproduzidas indefinidamente até que ocorra uma certa mudança (mutação) no gene correspondente.
As alterações epigenéticas induzidas por certos estímulos são geralmente reproduzidas ao longo de uma série de gerações celulares durante a vida de um organismo. Quando são transmitidos às gerações subsequentes, podem reproduzir-se por não mais que 3-4 gerações e, então, se o estímulo que os induziu desaparecer, desaparecem gradualmente.

Como é isso no nível molecular? Marcadores epigenéticos, como costumam ser chamados esses complexos químicos, não estão localizados nos nucleotídeos que formam a sequência estrutural da molécula de DNA, mas captam diretamente determinados sinais?

Absolutamente certo. Os marcadores epigenéticos não estão de fato DENTRO dos nucleotídeos, mas SOBRE eles (metilação) ou FORA deles (acetilação de histonas da cromatina, microRNAs).
O que acontece quando esses marcadores são transmitidos às gerações subsequentes é melhor explicado através da analogia de uma árvore de Natal. Passando de geração em geração, os “brinquedos” (marcadores epigenéticos) são completamente retirados dele durante a formação de um blastocisto (embrião de 8 células), e então, durante o processo de implantação, são “colocados” nos mesmos locais onde eles estavam antes. Isso é conhecido há muito tempo. Mas o que se tornou conhecido recentemente, e que revolucionou completamente a nossa compreensão da biologia, tem a ver com modificações epigenéticas adquiridas durante a vida de um determinado organismo.

Por exemplo, se o corpo estiver sob a influência de uma determinada influência (choque térmico, jejum, etc.), ocorre uma indução estável de mudanças epigenéticas (“comprar um brinquedo novo”). Como anteriormente assumido, tais marcadores epigenéticos são completamente apagados durante a fertilização e formação do embrião e, portanto, não são transmitidos aos descendentes. Acontece que não foi esse o caso. Num grande número de estudos realizados nos últimos anos, foram detectadas alterações epigenéticas induzidas pelo stress ambiental em representantes de uma geração em representantes de 3-4 gerações subsequentes. Isto indica a possibilidade de herança de características adquiridas, o que até recentemente era considerado absolutamente impossível.

Quais são os fatores mais importantes que causam mudanças epigenéticas?

Todos esses são fatores que operam durante estágios sensíveis de desenvolvimento. Nos humanos, este é todo o período de desenvolvimento intrauterino e os primeiros três meses após o nascimento. Os mais importantes incluem nutrição, infecções virais, tabagismo materno durante a gravidez, produção insuficiente de vitamina D (devido à exposição solar) e estresse materno.
Ou seja, aumentam a adaptação do corpo às mudanças nas condições. E ninguém sabe ainda quais são os “mensageiros” entre os fatores ambientais e os processos epigenéticos.

Mas, além disso, há evidências de que o período mais “sensível” durante o qual são possíveis grandes modificações epigenéticas é o periconceptual (os primeiros dois meses após a concepção). É possível que as tentativas de intervenção direcionada nos processos epigenéticos, mesmo antes da concepção, isto é, nas células germinativas, mesmo antes da formação de um zigoto, possam ser eficazes. Porém, o epigenoma permanece bastante plástico mesmo após o término da fase de desenvolvimento embrionário, alguns pesquisadores estão tentando corrigi-lo em adultos.

Por exemplo, Min Ju Fan ( Ming Zhu Fang) e seus colegas da Universidade Rutgers, em Nova Jersey (EUA), descobriram que, em adultos, o uso de um determinado componente do chá verde (o antioxidante galato de epigalocatequina (EGCG)) pode ativar genes supressores de tumor por meio da desmetilação do DNA.

Atualmente, cerca de uma dezena de medicamentos já estão em desenvolvimento nos Estados Unidos e na Alemanha, cuja criação se baseou nos resultados de estudos recentes de epigenética no diagnóstico do câncer.
Quais são as questões-chave da epigenética agora? Como a sua solução pode avançar no estudo dos mecanismos (processo) de envelhecimento?

Acredito que o processo de envelhecimento é inerentemente epigenético (“como um estágio de ontogenia”). A investigação nesta área só começou nos últimos anos, mas se for bem sucedida, a humanidade poderá ter uma nova ferramenta poderosa para combater doenças e prolongar a vida.
As questões-chave agora são a natureza epigenética das doenças (por exemplo, o cancro) e o desenvolvimento de novas abordagens para a sua prevenção e tratamento.
Se pudermos estudar os mecanismos epigenéticos moleculares das doenças relacionadas com a idade, será possível contrariar com sucesso o seu desenvolvimento.

Afinal, por exemplo, uma abelha operária vive 6 semanas e uma abelha rainha vive 6 anos.
Com identidade genética completa, elas diferem apenas porque a futura abelha rainha é alimentada com geleia real por vários dias a mais durante o desenvolvimento do que uma abelha operária comum.

Como resultado, os representantes destas castas de abelhas desenvolvem epigenótipos ligeiramente diferentes. E, apesar da semelhança externa e bioquímica, sua expectativa de vida difere 50 vezes!

Durante pesquisas na década de 60, foi demonstrado que diminui com a idade. Mas será que os cientistas fizeram algum progresso na resposta à pergunta: porque é que isto está a acontecer?

Há muitos trabalhos indicando que as características e a taxa de envelhecimento dependem das condições da ontogênese inicial. A maioria associa isso à correção de processos epigenéticos.

A metilação do DNA de fato diminui com a idade; ainda não se sabe por que isso acontece. Uma versão é que isso é consequência da adaptação, uma tentativa do corpo de se adaptar tanto ao estresse externo quanto ao “superestresse” interno - o envelhecimento.

É possível que o DNA “ligado” durante a desmetilação relacionada à idade seja um recurso adaptativo adicional, uma das manifestações do processo vitaukta (como foi chamado pelo notável gerontologista Vladimir Veniaminovich Frolkis) - um processo fisiológico que neutraliza o envelhecimento.

Para fazer mudanças no nível dos genes, é necessário identificar e substituir a “letra” mutada do DNA, talvez uma seção dos genes. Até agora, a forma mais promissora de realizar tais operações é a biotecnológica. Mas esta ainda é uma direção experimental e ainda não há grandes avanços nela. A metilação é um processo mais flexível, é mais fácil de alterar, inclusive com a ajuda de medicamentos farmacológicos. É possível aprender a controlar seletivamente? O que mais falta fazer para isso?

A metilação é improvável. É inespecífico, afeta tudo que é “atacado”. Você pode ensinar um macaco a tocar as teclas de um piano e ele produzirá sons altos, mas é improvável que execute a “Sonata ao Luar”. Embora existam exemplos em que, com a ajuda da metilação, foi possível alterar o fenótipo de um organismo. O exemplo mais famoso são os ratos - portadores do gene mutante agouti (já citei). A reversão para a cor normal da pelagem ocorreu nesses camundongos porque o gene “defeituoso” foi “desligado” devido à metilação.

Mas é possível influenciar seletivamente a expressão gênica, e os RNAs interferentes, que agem de forma altamente específica, apenas nos “seus” são excelentes para isso. Esse trabalho já está sendo realizado.

Por exemplo, investigadores americanos transplantaram recentemente células tumorais humanas em ratos cujo sistema imunitário estava suprimido, o que poderia multiplicar-se livremente e metastatizar em ratos imunodeficientes. Os cientistas foram capazes de identificar aqueles expressos em células em metástase e, ao sintetizar o RNA interferente correspondente e injetá-lo em ratos, bloquear a síntese do RNA mensageiro “cancerígeno” e, consequentemente, suprimir o crescimento tumoral e a metástase.

Ou seja, com base em pesquisas modernas, podemos dizer que os sinais epigenéticos estão na base de vários processos que ocorrem nos organismos vivos. O que eles são? Que fatores influenciam sua formação? Os cientistas são capazes de decifrar esses sinais?

Os sinais podem ser muito diferentes. Durante o desenvolvimento e o estresse, estes são sinais principalmente de natureza hormonal, mas há evidências de que mesmo a influência de um campo eletromagnético de baixa frequência de uma determinada frequência, cuja intensidade é um milhão (!) de vezes menor que o campo eletromagnético natural campo, pode levar à expressão de genes de proteínas de choque térmico (HSP70) em campos de cultura celular. Nesse caso, esse campo, claro, não atua “energeticamente”, mas é uma espécie de “gatilho” de sinal que “inicia” a expressão gênica. Ainda há muito mistério aqui.

Por exemplo, recentemente inaugurado efeito espectador("efeito espectador").
Resumidamente, a sua essência é esta. Quando irradiamos uma cultura celular, elas experimentam uma ampla gama de reações, desde aberrações cromossômicas até reações radioadaptativas (a capacidade de suportar altas doses de radiação). Mas se removermos todas as células irradiadas e transferirmos outras células não irradiadas para o meio nutriente restante, elas apresentarão as mesmas reações, embora ninguém as tenha irradiado.

Supõe-se que as células irradiadas liberem certos fatores de “sinalização” epigenética no ambiente, que causam alterações semelhantes nas células não irradiadas. Ninguém sabe ainda qual é a natureza desses fatores.

Grandes expectativas de melhoria da qualidade e esperança de vida estão associadas aos avanços científicos no domínio da investigação em células estaminais. Será que a epigenética conseguirá cumprir a sua promessa de reprogramar células? Existem pré-condições sérias para isso?

Se for desenvolvida uma técnica fiável para a “reprogramação epigenética” de células somáticas em células estaminais, isto será certamente uma revolução na biologia e na medicina. Até agora, apenas os primeiros passos foram dados nessa direção, mas são encorajadores.

Uma máxima conhecida: uma pessoa é o que come. Que efeito a comida tem em nossas vidas? Por exemplo, geneticistas da Universidade de Melbourne, que estudaram os mecanismos da memória celular, descobriram que, após receber uma dose única de açúcar, a célula armazena o marcador químico correspondente por várias semanas.

Existe até uma seção especial sobre epigenética - Epigenética Nutricional, tratando especificamente da questão da dependência dos processos epigenéticos das características nutricionais. Essas características são especialmente importantes nos estágios iniciais do desenvolvimento do organismo. Por exemplo, quando um bebê é alimentado não com leite materno, mas com fórmulas secas à base de leite de vaca, ocorrem alterações epigenéticas nas células de seu corpo, que, fixadas pelo mecanismo de impressão, levam ao longo do tempo ao início de um processo autoimune. nas células beta do pâncreas e, como consequência, diabetes tipo I.

Na Fig. desenvolvimento de diabetes (a figura aumenta quando clicada com o cursor). Nas doenças autoimunes, como o diabetes tipo 1, o sistema imunológico de uma pessoa ataca seus próprios órgãos e tecidos.
Alguns autoanticorpos começam a ser produzidos no corpo muito antes do aparecimento dos primeiros sintomas da doença. A sua identificação pode ajudar na avaliação do risco de desenvolver a doença.
(desenho da revista “IN THE WORLD OF SCIENCE”, julho de 2007 nº 7)

E a nutrição inadequada (limitada no número de calorias) durante o desenvolvimento fetal é um caminho direto para a obesidade na idade adulta e o diabetes tipo II.

Isso significa que uma pessoa ainda é responsável não só por si mesma, mas também por seus descendentes: filhos, netos, bisnetos?

Sim, claro, e numa extensão muito maior do que se acreditava anteriormente.

Qual é o componente epigenético na chamada impressão genômica?

Com a impressão genômica, o mesmo gene aparece fenotipicamente de maneira diferente, dependendo se é transmitido ao filho pelo pai ou pela mãe. Ou seja, se um gene é herdado da mãe, então ele já está metilado e não é expresso, enquanto um gene herdado do pai não é metilado e é expresso.

A mais ativamente estudada é a impressão genômica no desenvolvimento de várias doenças hereditárias que são transmitidas apenas por ancestrais de um determinado sexo. Por exemplo, a forma juvenil da doença de Huntington se manifesta apenas quando o alelo mutante é herdado do pai e a miotonia atrófica é herdada da mãe.
E isso apesar do fato de que as próprias doenças que as causam são absolutamente as mesmas, independentemente de serem herdadas do pai ou da mãe. As diferenças residem na “pré-história epigenética” causada pela sua presença nos organismos maternos ou, inversamente, paternos. Em outras palavras, eles carregam a “impressão epigenética” do sexo dos pais. Quando presentes no corpo de um ancestral de determinado sexo, são metilados (funcionalmente reprimidos), e de outro - desmetilados (respectivamente, expressos), e no mesmo estado são herdados pelos descendentes, levando (ou não) à ocorrência de certas doenças.

Você tem estudado os efeitos da radiação no corpo. Sabe-se que baixas doses de radiação têm um efeito positivo na vida das moscas-das-frutas moscas da fruta. É possível treinar o corpo humano com baixas doses de radiação? Alexander Mikhailovich Kuzin, expresso por ele na década de 70 do século passado, doses aproximadamente uma ordem de grandeza maiores que as de fundo levam a um efeito estimulante.

Em Kerala, por exemplo, o nível de base não é 2, mas 7,5 vezes superior ao nível “indiano médio”, mas nem a incidência do cancro nem a taxa de mortalidade diferem da população indiana em geral.

(Veja, por exemplo, as últimas novidades sobre este tema: Nair RR, Rajan B, Akiba S, Jayalekshmi P, Nair MK, Gangadharan P, Koga T, Morishima H, Nakamura S, Sugahara T. Radiação de fundo e incidência de câncer em Kerala, estudo de coorte Índia-Karanagappally. Saúde Física. Janeiro de 2009;96(1):55-66)

Em um de seus estudos, você analisou dados sobre as datas de nascimento e morte de 105 mil residentes de Kiev que morreram entre 1990 e 2000. Que conclusões foram tiradas?

A esperança de vida das pessoas nascidas no final do ano (especialmente em dezembro) revelou-se a mais longa e a mais curta para as nascidas em abril-julho. As diferenças entre as médias mensais mínimas e máximas revelaram-se muito grandes e atingiram 2,6 anos para os homens e 2,3 anos para as mulheres. Nossos resultados sugerem que o tempo de vida de uma pessoa depende em grande parte da estação do ano em que ela nasceu.

É possível aplicar as informações obtidas?

Quais poderiam ser as recomendações? Por exemplo, as crianças deveriam ser concebidas na Primavera (de preferência em Março) para que tenham uma vida potencialmente longa? Mas isso é um absurdo. A natureza não dá tudo a uns e nada a outros. O mesmo acontece com a “programação sazonal”. Por exemplo, em estudos realizados em vários países (Itália, Portugal, Japão), foi revelado que crianças em idade escolar e estudantes nascidos no final da primavera - início do verão (de acordo com os nossos dados - “de vida curta”) têm as maiores capacidades intelectuais. Estes estudos demonstram a futilidade das recomendações “aplicadas” para ter filhos durante determinados meses do ano. Mas estes trabalhos, é claro, são um motivo sério para futuras pesquisas científicas sobre os mecanismos que determinam a “programação”, bem como para a busca de meios de correção direcionada desses mecanismos, a fim de prolongar a vida no futuro.

Um dos pioneiros da epigenética na Rússia, o professor Boris Vanyushin da Universidade Estadual de Moscou, em seu trabalho “Materialização da epigenética ou Pequenas mudanças com grandes consequências”, escreveu que o século passado foi o século da genética, e o atual é o século da genética. epigenética.

O que nos permite avaliar a posição da epiginética de forma tão otimista?

Após a conclusão do programa Genoma Humano, a comunidade científica ficou chocada: descobriu-se que as informações sobre a estrutura e o funcionamento de uma pessoa estão contidas em aproximadamente 30 mil genes (de acordo com várias estimativas, são apenas cerca de 8 a 10 megabytes de Informação). Os especialistas que trabalham na área da epigenética chamam-no de “segundo sistema de informação” e acreditam que decifrar os mecanismos epigenéticos que controlam o desenvolvimento e o funcionamento do corpo levará a uma revolução na biologia e na medicina.

Por exemplo, vários estudos já conseguiram identificar padrões típicos em tais desenhos. Com base neles, os médicos podem diagnosticar a formação do câncer em estágio inicial.
Mas será que tal projeto é viável?

Sim, claro, embora seja muito caro e dificilmente possa ser implementado durante uma crise. Mas a longo prazo - bastante.

Em 1970, o grupo de Vanyushin na revista "Natureza" publicaram dados sobre o que regula a diferenciação celular, levando a diferenças na expressão gênica. E você falou sobre isso. Mas se cada célula de um organismo contém o mesmo genoma, então cada tipo de célula tem o seu próprio epigenoma e, consequentemente, o ADN é metilado de forma diferente. Considerando que existem cerca de duzentos e cinquenta tipos de células no corpo humano, a quantidade de informações pode ser colossal.

É por isso que o projecto Epigenoma Humano é muito difícil (embora não desesperador) de implementar.

Ele acredita que os menores fenômenos podem ter um enorme impacto na vida de uma pessoa: “Se o ambiente desempenha um papel importante na mudança do nosso genoma, então devemos construir uma ponte entre os processos biológicos e sociais. Isso mudará absolutamente a maneira como vemos as coisas.”

É tudo tão sério?

Certamente. Agora, em conexão com as últimas descobertas no campo da epigenética, muitos cientistas falam sobre a necessidade de um repensar crítico de muitas disposições que pareciam inabaláveis ​​ou rejeitadas para sempre, e até mesmo sobre a necessidade de mudar os paradigmas fundamentais da biologia. Uma tal revolução no pensamento pode certamente ter um impacto significativo em todos os aspectos da vida das pessoas, desde a sua visão do mundo e estilo de vida até uma explosão de descobertas na biologia e na medicina.

As informações sobre o fenótipo estão contidas não apenas no genoma, mas também no epigenoma, que é plástico e pode, mudando sob a influência de determinados estímulos ambientais, influenciar a expressão dos genes - UMA CONTRADIÇÃO AO DOGMA CENTRAL DA BIOLOGIA MOLECULAR, SEGUNDO PARA O QUAL O FLUXO DE INFORMAÇÕES SÓ PODE IR DO DNA PARA AS PROTEÍNAS, MAS NÃO PARA O EXTERIOR.
As mudanças epigenéticas induzidas na ontogênese inicial podem ser registradas pelo mecanismo de impressão e alterar todo o destino subsequente de uma pessoa (incluindo psicótipo, metabolismo, predisposição a doenças, etc.) - ASTROLOGIA ZODIACAL.
A causa da evolução, além das mudanças aleatórias (mutações) selecionadas pela seleção natural, são as mudanças adaptativas direcionadas (epimutações) - O CONCEITO DE EVOLUÇÃO CRIATIVA do filósofo francês (Prêmio Nobel de Literatura, 1927) Henri BERGSON.
As epimutações podem ser transmitidas dos ancestrais aos descendentes - HERANÇA DE CARACTERÍSTICAS ADQUIRIDAS, LAMARQUISMO.

Que questões urgentes precisarão ser respondidas no futuro próximo?

Como ocorre o desenvolvimento de um organismo multicelular, qual a natureza dos sinais que determinam com tanta precisão o momento de ocorrência, estrutura e funções dos diversos órgãos do corpo?

É possível mudar os organismos na direção desejada, influenciando os processos epigenéticos?

É possível prevenir o desenvolvimento de doenças determinadas epigeneticamente, como diabetes e câncer, corrigindo processos epigenéticos?

Qual o papel dos mecanismos epigenéticos no processo de envelhecimento, é possível prolongar a vida com a ajuda deles?

É possível que os padrões de evolução dos sistemas vivos atualmente incompreensíveis (evolução não darwiniana) sejam explicados pelo envolvimento de processos epigenéticos?

Naturalmente, esta é apenas minha lista pessoal; pode ser diferente para outros pesquisadores.