Epiģenētiskā modifikācija. Epiģenētika: mutācijas, nemainot DNS

Epiģenētika ir salīdzinoši nesena bioloģijas zinātnes nozare, un tā vēl nav tik plaši pazīstama kā ģenētika. Ar to saprot ģenētikas nozari, kas pēta pārmantojamas gēnu aktivitātes izmaiņas organisma attīstības vai šūnu dalīšanās laikā.

Epiģenētiskās izmaiņas nepavada dezoksiribonukleīnskābes (DNS) nukleotīdu secības pārkārtošanās.

Organismā pašā genomā ir dažādi regulējoši elementi, kas kontrolē gēnu darbību, tostarp atkarībā no iekšējiem un ārējiem faktoriem. Ilgu laiku epigenētika netika atpazīta, jo bija maz informācijas par epiģenētisko signālu būtību un to īstenošanas mehānismiem.

Cilvēka genoma struktūra

2002. gadā daudzu dažādu valstu zinātnieku daudzu gadu pūliņu rezultātā tika pabeigta cilvēka iedzimtā aparāta struktūras atšifrēšana, kas atrodas galvenajā DNS molekulā. Tas ir viens no izcilākajiem bioloģijas sasniegumiem 21. gadsimta sākumā.

DNS, kas satur visu iedzimto informāciju par konkrēto organismu, sauc par genomu. Gēni ir atsevišķi reģioni, kas aizņem ļoti mazu genoma daļu, bet tajā pašā laikā veido tā pamatu. Katrs gēns ir atbildīgs par datu pārraidi par ribonukleīnskābes (RNS) un olbaltumvielu struktūru cilvēka organismā. Struktūras, kas nodod iedzimtu informāciju, sauc par kodēšanas sekvencēm. Genoma projekts sagatavoja datus, kas lēš, ka cilvēka genomā ir vairāk nekā 30 000 gēnu. Pašlaik, ņemot vērā jaunu masu spektrometrijas rezultātu parādīšanos, tiek lēsts, ka genomā ir aptuveni 19 000 gēnu.

Katras personas ģenētiskā informācija atrodas šūnas kodolā un atrodas īpašās struktūrās, ko sauc par hromosomām. Katra somatiskā šūna satur divus pilnus (diploīdu) hromosomu komplektus. Katrā atsevišķā komplektā (haploīds) ir 23 hromosomas - 22 parastās (autosomas) un viena dzimuma hromosoma katrā - X vai Y.

DNS molekulas, kas atrodas visās katras cilvēka šūnas hromosomās, ir divas polimēru ķēdes, kas savītas regulārā dubultspirālē.

Abas ķēdes satur četras bāzes: adenīns (A), citozīns (C), guanīns (G) un tiamīns (T). Turklāt vienas ķēdes bāze A var savienoties tikai ar bāzi T citā ķēdē, un līdzīgi bāze G var savienoties ar bāzi C. To sauc par bāzes savienošanas principu. Citos variantos savienošana pārī izjauc visu DNS integritāti.

DNS pastāv intīmā kompleksā ar specializētiem proteīniem, un kopā tie veido hromatīnu.

Histoni ir nukleoproteīni, kas ir galvenās hromatīna sastāvdaļas. Tiem ir raksturīga jaunu vielu veidošanās, savienojot divus strukturālos elementus kompleksā (dimērā), kas ir iezīme turpmākai epiģenētiskai modifikācijai un regulēšanai.

DNS, kas glabā ģenētisko informāciju, ar katru šūnu dalīšanos pašreproducējas (dubultojas), tas ir, veido precīzas sevis kopijas (replikācija). Šūnu dalīšanās laikā saites starp diviem DNS dubultspirāles pavedieniem tiek pārtrauktas un spirāles pavedieni tiek atdalīti. Tad uz katras no tām tiek uzbūvēta meitas DNS virkne. Tā rezultātā DNS molekula dubultojas un veidojas meitas šūnas.

DNS kalpo kā veidne, uz kuras notiek dažādu RNS sintēze (transkripcija). Šis process (replikācija un transkripcija) notiek šūnas kodolā un sākas ar gēna reģionu, ko sauc par promotoru, kur proteīnu kompleksi saistās, lai kopētu DNS, veidojot ziņojuma RNS (mRNS).

Savukārt pēdējais kalpo ne tikai kā DNS informācijas nesējs, bet arī kā šīs informācijas nesējs proteīna molekulu sintēzei uz ribosomām (tulkošanas process).

Pašlaik ir zināms, ka cilvēka gēna proteīnus kodējošie reģioni (eksoni) aizņem tikai 1,5% no genoma. Lielākā daļa genoma nav saistīta ar gēniem un ir inerta informācijas nodošanas ziņā. Identificētos gēnu reģionus, kas nekodē proteīnus, sauc par introniem.

Pirmajā mRNS eksemplārā, kas iegūta no DNS, ir viss eksonu un intronu komplekts. Pēc tam specializētie proteīnu kompleksi noņem visas intronu sekvences un savieno eksonus kopā. Šo rediģēšanas procesu sauc par savienošanu.

Epiģenētika izskaidro vienu mehānismu, ar kura palīdzību šūna spēj kontrolēt tās ražotā proteīna sintēzi, vispirms nosakot, cik daudz mRNS kopiju var izgatavot no DNS.

Tātad genoms nav sasalis DNS gabals, bet gan dinamiska struktūra, informācijas krātuve, ko nevar reducēt tikai uz gēniem.

Atsevišķu šūnu un visa organisma attīstība un funkcionēšana nav automātiski ieprogrammēta vienā genomā, bet ir atkarīga no daudziem dažādiem iekšējiem un ārējiem faktoriem. Zināšanām uzkrājoties, kļūst skaidrs, ka pašā genomā ir vairāki regulējoši elementi, kas kontrolē gēnu darbību. Tagad to apstiprina daudzi eksperimentāli pētījumi ar dzīvniekiem.

Daloties mitozes laikā, meitas šūnas var mantot no vecākiem ne tikai tiešo ģenētisko informāciju visu gēnu jaunas kopijas veidā, bet arī noteiktu savas aktivitātes līmeni. Šāda veida ģenētiskās informācijas pārmantošanu sauc par epiģenētisko mantojumu.

Gēnu regulēšanas epiģenētiskie mehānismi

Epiģenētikas priekšmets ir gēnu aktivitātes mantojuma izpēte, kas nav saistīta ar izmaiņām to DNS primārajā struktūrā. Epiģenētiskās izmaiņas ir vērstas uz ķermeņa pielāgošanu mainīgajiem tā pastāvēšanas apstākļiem.

Terminu “epiģenētika” pirmo reizi ierosināja angļu ģenētiķis Vadingtons 1942. gadā. Atšķirība starp ģenētiskajiem un epiģenētiskajiem mantojuma mehānismiem slēpjas efektu stabilitātē un reproducējamībā.

Ģenētiskās īpašības tiek fiksētas uz nenoteiktu laiku, līdz gēnā notiek mutācija. Epiģenētiskās modifikācijas parasti tiek atspoguļotas šūnās vienas organisma paaudzes dzīves laikā. Kad šīs izmaiņas tiek nodotas nākamajām paaudzēm, tās var atražot 3-4 paaudzēs, un tad, ja pazūd stimulējošais faktors, šīs pārvērtības izzūd.

Epiģenētikas molekulāro pamatu raksturo ģenētiskā aparāta modifikācija, t.i., gēnu aktivizēšana un apspiešana, kas neietekmē DNS nukleotīdu primāro secību.

Gēnu epiģenētiskā regulēšana tiek veikta transkripcijas līmenī (gēnu transkripcijas laiks un raksturs), nobriedušu mRNS atlases laikā transportēšanai citoplazmā, mRNS atlases laikā citoplazmā translācijai uz ribosomām, noteiktu veidu destabilizēšanai. mRNS citoplazmā, selektīva aktivācija, proteīnu molekulu inaktivācija pēc to sintēzes.

Epiģenētisko marķieru kolekcija atspoguļo epigenomu. Epiģenētiskās transformācijas var ietekmēt fenotipu.

Epiģenētikai ir liela nozīme veselīgu šūnu funkcionēšanā, nodrošinot gēnu aktivāciju un apspiešanu, transpozonu, t.i., DNS sekciju, kas var pārvietoties genoma ietvaros, kontrolē, kā arī ģenētiskā materiāla apmaiņā hromosomās.

Epiģenētiskie mehānismi ir iesaistīti genoma iespiešanā - procesā, kurā noteiktu gēnu ekspresija notiek atkarībā no tā, no kura vecāka alēles nākušas. Iespiedums tiek realizēts DNS metilēšanas procesā promotoros, kā rezultātā tiek bloķēta gēnu transkripcija.

Epiģenētiskie mehānismi nodrošina procesu ierosināšanu hromatīnā, izmantojot histonu modifikācijas un DNS metilēšanu. Pēdējo divu desmitgažu laikā idejas par transkripcijas regulēšanas mehānismiem eikariotos ir būtiski mainījušās. Klasiskajā modelī tika pieņemts, ka ekspresijas līmeni nosaka transkripcijas faktori, kas saistās ar gēna regulējošiem reģioniem, kas ierosina messenger RNS sintēzi. Histoni un nehistona proteīni spēlēja pasīvās iepakojuma struktūras lomu, lai nodrošinātu kompaktu DNS iepakojumu kodolā.

Turpmākie pētījumi parādīja histonu lomu tulkošanas regulēšanā. Tika atklāts tā sauktais histona kods, t.i., histonu modifikācija, kas dažādos genoma reģionos ir atšķirīga. Modificēti histonu kodi var izraisīt gēnu aktivāciju un apspiešanu.

Dažādas genoma struktūras daļas ir pakļautas izmaiņām. Pie gala atliekām var pievienot metil-, acetil-, fosfātu grupas un lielākas olbaltumvielu molekulas.

Visas modifikācijas ir atgriezeniskas, un katrai ir fermenti, kas tās instalē vai noņem.

DNS metilēšana

Zīdītājiem DNS metilēšana (epiģenētisks mehānisms) tika pētīta agrāk nekā citi. Ir pierādīts, ka tas korelē ar gēnu represijām. Eksperimentālie dati liecina, ka DNS metilēšana ir aizsargmehānisms, kas nomāc ievērojamu svešas dabas (vīrusu u.c.) genoma daļu.

DNS metilēšana šūnā kontrolē visus ģenētiskos procesus: replikāciju, labošanu, rekombināciju, transkripciju un X hromosomas inaktivāciju. Metilgrupas izjauc DNS-olbaltumvielu mijiedarbību, novēršot transkripcijas faktoru saistīšanos. DNS metilēšana ietekmē hromatīna struktūru un bloķē transkripcijas represorus.

Patiešām, DNS metilēšanas līmeņa paaugstināšanās korelē ar relatīvu nekodējošās un atkārtotas DNS satura pieaugumu augstāko eikariotu genomos. Eksperimentālie pierādījumi liecina, ka tas notiek tāpēc, ka DNS metilēšana galvenokārt kalpo kā aizsardzības mehānisms, lai nomāktu ievērojamu svešas izcelsmes genoma daļu (replicēti translokējošie elementi, vīrusu sekvences, citas atkārtotas sekvences).

Metilēšanas profils — aktivizēšana vai inhibīcija — mainās atkarībā no vides faktoriem. DNS metilēšanas ietekmei uz hromatīna struktūru ir liela nozīme veselīga organisma attīstībā un funkcionēšanā, lai nomāktu būtisku svešas izcelsmes genoma daļu, t.i., replikētos pārejošos elementus, vīrusu un citas atkārtotas sekvences.

DNS metilēšana notiek slāpekļa bāzes citozīna atgriezeniskā ķīmiskā reakcijā, kā rezultātā ogleklim tiek pievienota CH3 metilgrupa, veidojot metilcitozīnu. Šo procesu katalizē DNS metiltransferāzes enzīmi. Citozīna metilēšanai nepieciešams guanīns, kā rezultātā veidojas divi nukleotīdi, kas atdalīti ar fosfātu (CpG).

Neaktīvo CpG sekvenču kopas sauc par CpG salām. Pēdējie ir nevienmērīgi pārstāvēti genomā. Lielākā daļa no tiem tiek atklāti gēnu promotoros. DNS metilēšana notiek gēnu promotoros, transkribētajos reģionos un arī starpgēnās telpās.

Hipermetilētas salas izraisa gēnu inaktivāciju, kas izjauc regulējošo proteīnu mijiedarbību ar promotoriem.

DNS metilācijai ir liela ietekme uz gēnu ekspresiju un galu galā uz šūnu, audu un ķermeņa darbību kopumā. Ir noteikta tieša saikne starp augsto DNS metilēšanas līmeni un represēto gēnu skaitu.

Metilgrupu noņemšana no DNS metilāzes aktivitātes trūkuma dēļ (pasīvā demetilēšana) notiek pēc DNS replikācijas. Aktīvā demetilēšana ietver enzīmu sistēmu, kas 5-metilcitozīnu pārvērš citozīnā neatkarīgi no replikācijas. Metilēšanas profils mainās atkarībā no vides faktoriem, kuros šūna atrodas.

DNS metilēšanas uzturēšanas spējas zudums var izraisīt imūndeficītu, ļaundabīgus audzējus un citas slimības.

Ilgu laiku aktīvās DNS demetilēšanas procesā iesaistītais mehānisms un fermenti palika nezināmi.

Histona acetilēšana

Pastāv liels skaits histonu pēctranslācijas modifikāciju, kas veido hromatīnu. 1960. gados Vincents Allfrijs identificēja histonu acetilēšanu un fosforilēšanos no daudziem eikariotiem.

Histona acetilēšanas un dezacetilēšanas enzīmi (acetiltransferāzes) spēlē lomu transkripcijas laikā. Šie fermenti katalizē vietējo histonu acetilēšanu. Histona dezacetilāzes nomāc transkripciju.

Acetilēšanas efekts ir DNS un histonu saites pavājināšanās lādiņa maiņas dēļ, kā rezultātā hromatīns kļūst pieejams transkripcijas faktoriem.

Acetilēšana ir ķīmiskas acetilgrupas (aminoskābes lizīna) pievienošana brīvai histona vietai. Tāpat kā DNS metilēšana, lizīna acetilēšana ir epiģenētisks mehānisms gēnu ekspresijas maiņai, neietekmējot sākotnējo gēnu secību. Modelis, saskaņā ar kuru notiek kodolproteīnu modifikācijas, tika saukts par histona kodu.

Histonu modifikācijas būtiski atšķiras no DNS metilēšanas. DNS metilēšana ir ļoti stabila epiģenētiska iejaukšanās, kas, visticamāk, iestāsies vairumā gadījumu.

Lielākā daļa histonu modifikāciju ir mainīgākas. Tie ietekmē gēnu ekspresijas regulēšanu, hromatīna struktūras uzturēšanu, šūnu diferenciāciju, kanceroģenēzi, ģenētisko slimību attīstību, novecošanos, DNS labošanu, replikāciju un translāciju. Ja histona modifikācijas dod labumu šūnai, tās var ilgt diezgan ilgu laiku.

Viens no citoplazmas un kodola mijiedarbības mehānismiem ir transkripcijas faktoru fosforilēšanās un/vai defosforilācija. Histoni bija vieni no pirmajiem proteīniem, kas tika atklāti kā fosforilēti. Tas tiek darīts ar proteīnkināžu palīdzību.

Gēnus kontrolē fosforilējami transkripcijas faktori, tostarp gēni, kas regulē šūnu proliferāciju. Ar šādām modifikācijām hromosomu olbaltumvielu molekulās notiek strukturālas izmaiņas, kas izraisa funkcionālas izmaiņas hromatīnā.

Papildus iepriekš aprakstītajām histonu pēctranslācijas modifikācijām ir arī lielākas olbaltumvielas, piemēram, ubikvitīns, SUMO utt., Kas ar kovalentām saitēm var pievienoties mērķa proteīna aminogrupām, ietekmējot to aktivitāti.

Epiģenētiskās izmaiņas var būt iedzimtas (transģeneratīva epiģenētiska mantojums). Taču, atšķirībā no ģenētiskās informācijas, epiģenētiskās izmaiņas var reproducēt 3-4 paaudzēs, un, ja nav šīs izmaiņas stimulējoša faktora, tās izzūd. Epiģenētiskās informācijas nodošana notiek mejozes (šūnas kodola dalīšanās ar hromosomu skaita samazināšanos uz pusi) vai mitozes (šūnu dalīšanās) procesā.

Histonu modifikācijām ir būtiska loma normālos procesos un slimībās.

Regulējošās RNS

RNS molekulas šūnā veic daudzas funkcijas. Viens no tiem ir gēnu ekspresijas regulēšana. Par šo funkciju ir atbildīgas regulējošās RNS, kas ietver antisensu RNS (aRNS), mikroRNS (miRNS) un mazas traucējošas RNS (siRNS).

Dažādu regulējošo RNS darbības mehānisms ir līdzīgs un sastāv no gēnu ekspresijas nomākšanas, kas tiek realizēts, mRNS komplementāri pievienojot regulējošo RNS, veidojot divpavedienu molekulu (dsRNS). Pati dsRNS veidošanās izraisa traucējumus mRNS saistīšanā ar ribosomu vai citiem regulējošiem faktoriem, nomācot translāciju. Arī pēc dupleksa veidošanās var izpausties RNS traucējumu parādība - Dicer enzīms, konstatējis šūnā divpavedienu RNS, to “sagriež” fragmentos. Viena no šāda fragmenta (siRNS) ķēdēm ir saistīta ar RISC (RNA-induced silenceing complex) proteīnu kompleksu.

RISC aktivitātes rezultātā vienpavedienu RNS fragments saistās ar mRNS molekulas komplementāro secību un liek mRNS sagriezt ar Argonaute ģimenes proteīnu. Šie notikumi noved pie atbilstošā gēna ekspresijas nomākšanas.

Regulējošo RNS fizioloģiskās funkcijas ir daudzveidīgas - tās darbojas kā galvenie ontoģenēzes ne-olbaltumvielu regulatori un papildina “klasisko” gēnu regulēšanas shēmu.

Genomisks nospiedums

Cilvēkam ir divas katra gēna kopijas, no kurām viena ir mantota no mātes, bet otra no tēva. Katra gēna abām kopijām ir potenciāls būt aktīvai jebkurā šūnā. Genomiskā nospiedums ir tikai viena no vecākiem mantotā alēlo gēnu epiģenētiski selektīva ekspresija. Genomisks nospiedums ietekmē gan vīriešu, gan sieviešu pēcnācējus. Tādējādi iespiests gēns, kas ir aktīvs mātes hromosomā, būs aktīvs mātes hromosomā un "kluss" tēva hromosomā visiem vīriešu un sieviešu bērniem. Gēni, kas pakļauti genoma iespiedumam, galvenokārt kodē faktorus, kas regulē embriju un jaundzimušo augšanu.

Apdruka ir sarežģīta sistēma, kas var sabojāties. Nospiedumu novēro daudziem pacientiem ar hromosomu delecijām (daļas hromosomu zudumu). Ir zināmas slimības, kas cilvēkiem rodas nospieduma mehānisma disfunkcijas dēļ.

Prioni

Pēdējā desmitgadē uzmanība ir pievērsta prioniem, olbaltumvielām, kas var izraisīt iedzimtas fenotipiskas izmaiņas, nemainot DNS nukleotīdu secību. Zīdītājiem prionu proteīns atrodas uz šūnu virsmas. Noteiktos apstākļos prionu parastā forma var mainīties, kas modulē šī proteīna aktivitāti.

Vikners pauda pārliecību, ka šī proteīnu klase ir viena no daudzajām, kas veido jaunu epiģenētisko mehānismu grupu, kam nepieciešama turpmāka izpēte. Tas var būt normālā stāvoklī, bet izmainītā stāvoklī prionu proteīni var izplatīties, t.i., kļūt infekciozi.

Sākotnēji prioni tika atklāti kā jauna veida infekcijas izraisītāji, bet tagad tiek uzskatīts, ka tie ir vispārēja bioloģiska parādība un ir jauna veida informācijas nesēji, kas glabājas proteīna konformācijā. Prionu parādība ir epiģenētiskā mantojuma un gēnu ekspresijas regulēšanas pamatā pēctranslācijas līmenī.

Epiģenētika praktiskajā medicīnā

Epiģenētiskās modifikācijas kontrolē visus šūnu attīstības un funkcionālās aktivitātes posmus. Epiģenētiskās regulēšanas mehānismu traucējumi ir tieši vai netieši saistīti ar daudzām slimībām.

Epiģenētiskas etioloģijas slimības ietver nospieduma slimības, kuras savukārt iedala ģenētiskajās un hromosomu slimībās, šobrīd kopā ir 24 nozoloģijas.

Gēnu nospieduma slimību gadījumā monoalēliskā ekspresija tiek novērota viena no vecākiem hromosomu lokos. Iemesls ir punktu mutācijas gēnos, kas ir atšķirīgi izteiktas atkarībā no mātes un tēva izcelsmes un izraisa specifisku citozīna bāzu metilēšanu DNS molekulā. Tie ietver: Pradera-Villi sindromu (delecija tēva 15. hromosomā) – izpaužas kā galvaskausa un sejas dismorfisms, īss augums, aptaukošanās, muskuļu hipotonija, hipogonādisms, hipopigmentācija un garīga atpalicība; Angelmana sindroms (kritiskā apgabala dzēšana, kas atrodas 15. mātes hromosomā), kura galvenie simptomi ir mikrobrahicefālija, palielināts apakšžoklis, izvirzīta mēle, makrostomija, reti zobi, hipopigmentācija; Bekvita-Vīdemana sindroms (metilēšanas traucējumi 11. hromosomas īsajā rokā), kas izpaužas ar klasisko triādi, ieskaitot makrosomiju, omfaloceli, makroglosiju utt.

Svarīgākie faktori, kas ietekmē epigenomu, ir uzturs, fiziskās aktivitātes, toksīni, vīrusi, jonizējošais starojums uc Īpaši jutīgs periods pret izmaiņām epigenomā ir pirmsdzemdību periods (jo īpaši aptver divus mēnešus pēc ieņemšanas) un pirmie trīs mēneši pēc dzimšanas. . Agrīnās embrioģenēzes laikā genoms noņem lielāko daļu epiģenētisko modifikāciju, kas saņemtas no iepriekšējām paaudzēm. Bet pārprogrammēšanas process turpinās visu mūžu.

Slimības, kurās gēnu regulēšanas traucējumi ir daļa no patoģenēzes, ir daži audzēju veidi, cukura diabēts, aptaukošanās, bronhiālā astma, dažādas deģeneratīvas un citas slimības.

Epigonam vēža gadījumā raksturīgas globālas izmaiņas DNS metilēšanā, histonu modifikācijā, kā arī izmaiņas hromatīnu modificējošo enzīmu ekspresijas profilā.

Audzēju procesus raksturo inaktivācija, izmantojot galveno nomācošo gēnu hipermetilāciju un hipometilāciju, aktivizējot vairākus onkogēnus, augšanas faktorus (IGF2, TGF) un mobilos atkārtojošos elementus, kas atrodas heterohromatīna reģionos.

Tādējādi 19% hipernefroīdu nieru audzēju gadījumu CpG salu DNS bija hipermetilēta, un krūts vēža un nesīkšūnu plaušu karcinomas gadījumā tika konstatēta saistība starp histona acetilācijas līmeni un audzēja supresora ekspresiju. jo zemāks ir acetilācijas līmenis, jo vājāka ir gēnu ekspresija.

Šobrīd jau ir izstrādātas un praksē ieviestas pretvēža zāles, kuru pamatā ir DNS metiltransferāžu aktivitātes nomākšana, kas izraisa DNS metilēšanas samazināšanos, audzēju nomācošo gēnu aktivāciju un audzēja šūnu proliferācijas palēnināšanos. Tādējādi mielodisplastiskā sindroma ārstēšanai kompleksā terapijā tiek izmantotas zāles decitabīns (Decitabīns) un azacitidīns (Azacitidīns). Kopš 2015. gada multiplās mielomas ārstēšanai kombinācijā ar klasisko ķīmijterapiju lieto Panibinostat, histona deacilāzes inhibitoru. Saskaņā ar klīniskajiem pētījumiem šīm zālēm ir izteikta pozitīva ietekme uz pacientu dzīvildzi un dzīves kvalitāti.

Atsevišķu gēnu ekspresijas izmaiņas var rasties arī vides faktoru iedarbības rezultātā uz šūnu. 2. tipa cukura diabēta un aptaukošanās attīstībā savu lomu spēlē tā sauktā “taupīgā fenotipa hipotēze”, saskaņā ar kuru barības vielu trūkums embrionālās attīstības laikā izraisa patoloģiska fenotipa attīstību. Dzīvnieku modeļos tika identificēts DNS reģions (Pdx1 lokuss), kurā nepietiekama uztura ietekmē histona acetilācijas līmenis pazeminājās, savukārt Langerhansa saliņu B-šūnu dalīšanās palēnināšanās un diferenciācija un attīstība. tika novērots stāvoklis, kas līdzīgs 2. tipa cukura diabētam.

Aktīvi attīstās arī epigenētikas diagnostikas iespējas. Parādās jaunas tehnoloģijas, kas var analizēt epiģenētiskās izmaiņas (DNS metilēšanas līmeni, mikroRNS ekspresiju, histonu pēctranslācijas modifikācijas utt.), piemēram, hromatīna imūnprecipitāciju (CHIP), plūsmas citometriju un lāzerskenēšanu, kas dod pamatu uzskatīt, ka biomarķieri tuvākajā laikā tiks identificētas neirodeģeneratīvo slimību, retu, multifaktoriālu slimību un ļaundabīgu audzēju izpētei un ieviestas kā laboratoriskās diagnostikas metodes.

Tātad epigenētika šobrīd strauji attīstās. Ar to ir saistīts progress bioloģijā un medicīnā.

Literatūra

1. Ezkurdija I., Huans D., Rodrigess J. M. un citi. Vairāki pierādījumu pavedieni liecina, ka var būt tikai 19 000 cilvēka proteīnus kodējošu gēnu // Human Molecular Genetics. 2014, 23(22): 5866-5878.
2. Starptautiskais cilvēka genoma sekvencēšanas konsorcijs. Cilvēka genoma sākotnējā sekvencēšana un analīze // Daba. 2001, februāris 409 (6822): 860-921.
3. Sjuaņs D., Hans K., Tu K. un citi. Epiģenētiskā modulācija periodontīta gadījumā: adiponektīna un JMJD3-IRF4 ass mijiedarbība makrofāgos // Celulārās fizioloģijas žurnāls. 2016, maijs; 231(5):1090-1096.
4. Vadingtons C. H. Epigenotpye // Endeavour. 1942. gads; 18-20.
5. Bočkovs N.P. Klīniskā ģenētika. M.: Geotar.Med, 2001.
6. Dženuveins T., Alliss K. D. Histona koda tulkošana // Zinātne. 2001, 10. augusts; 293 (5532): 1074-1080.
7. Kovaļenko T.F. Zīdītāju genoma metilēšana // Molekulārā medicīna. 2010. Nr.6. 21.-29.lpp.
8. Alise D., Genuveins T., Reinbergs D. Epiģenētika. M.: Tehnosfēra, 2010.
9. Teilors P.D., Postons L. Zīdītāju aptaukošanās attīstības programmēšana // Eksperimentālā fizioloģija. 2006. Nr.92. 287.-298.lpp.
10. Levins B. Gēni. M.: BINOM, 2012. gads.
11. Plasschaert R. N., Bartolomei M. S. Genomikas iespiedums attīstībā, augšanā, uzvedībā un cilmes šūnās // Attīstība. 2014, maijs; 141(9):1805-1813.
12. Vikners R.B., Edskes H.K., Ross E.D. un citi. Prionu ģenētika: jauni noteikumi jauna veida gēniem // Annu Rev Genet. 2004. gads; 38: 681-707.
13. Mutovins G. R. Klīniskā ģenētika. Iedzimtas patoloģijas genomika un proteomika: mācību grāmata. pabalstu. 3. izdevums, pārskatīts. un papildu 2010. gads.
14. Romantsova T.I. Aptaukošanās epidēmija: acīmredzami un iespējamie cēloņi // Aptaukošanās un vielmaiņa. 2011, 1. nr., 1. lpp. 1-15.
15. Begins P., Nado K. C. Astmas un alerģisko slimību epiģenētiskā regulēšana // Allergy Asthma Clin Immunol. 2014, 28. maijs; 10 (1): 27.
16. Martínezs J. A., Milagro F. I., Claycombe K. J., Schalinske K. L. Epiģenētika taukaudos, aptaukošanās, svara zudums un diabēts // Uztura sasniegumi. 2014, 1. janvāris; 5 (1): 71-81.
17. Dawson M. A., Kouzarides T. Vēža epiģenētika: no mehānisma līdz terapijai // Šūna. 2012, 6. jūlijs; 150 (1): 12-27.
18. Kaminskas E., Farels A., Abraham S., Bērds A. Apstiprinājuma kopsavilkums: azacitidīns mielodisplastiskā sindroma apakštipu ārstēšanai // Clin Cancer Res. 2005, 15. maijs; 11 (10): 3604-3608.
19. Laubach J.P., Moreau P., San-Miguel J..F, Richardson P.G. Panobinostats multiplās mielomas ārstēšanai // Clin Cancer Res. 2015, 1. nov.; 21 (21): 4767-4773.
20. Bramsvigs N. C., Kaestners K. H. Epiģenētika un diabēta ārstēšana: nerealizēts solījums? // Trends Endocrinol Metab. 2012, jūnijs; 23 (6): 286-291.
21. Sandoviči I., Hammerle K. M., Ozanna S. E., Konstansija M. Endokrīnās aizkuņģa dziedzera attīstības un vides epiģenētiskā programmēšana: sekas 2. tipa diabētam // Cell Mol Life Sci. 2013, maijs; 70 (9): 1575-1595.
22. Szekvolgyi L., Imre L., Minh D. X. un citi. Plūsmas citometriskās un lāzera skenēšanas mikroskopiskās pieejas epigenētikas pētījumos // Methods Mol Biol. 2009. gads; 567:99-111.

V.V. Smirnovs 1, Medicīnas zinātņu doktors, profesors
G. E. Ļeonovs

Nosaukta Krievijas Nacionālās pētniecības universitātes federālā valsts budžeta izglītības iestāde. N. I. Pirogova Krievijas Federācijas Veselības ministrija, Maskava

Organisms ar savu vidi fenotipa veidošanās laikā. Viņa pēta mehānismus, ar kuriem, pamatojoties uz vienā šūnā (zigotā) ietverto ģenētisko informāciju, dažādu šūnu veidu atšķirīgās gēnu ekspresijas dēļ var veikt daudzšūnu organisma attīstību, kas sastāv no diferencētām šūnām. Jāatzīmē, ka daudzi pētnieki joprojām ir skeptiski noskaņoti pret epigenētiku, jo tās ietvaros ir pieļaujama negenoma mantojuma iespēja kā adaptīva reakcija uz vides izmaiņām, kas ir pretrunā ar šobrīd dominējošo genocentrisko paradigmu.

Piemēri

Viens no epiģenētisko izmaiņu piemēriem eikariotos ir šūnu diferenciācijas process. Morfogēzes laikā totipotentās cilmes šūnas veido dažādas embrija pluripotentās šūnu līnijas, kas savukārt rada pilnībā diferencētas šūnas. Citiem vārdiem sakot, viena apaugļota olšūna - zigota - vairākos dalījumos diferencējas dažāda veida šūnās, tostarp: neironos, muskuļu šūnās, epitēlijā, asinsvadu endotēlijā utt. Tas tiek panākts, aktivizējot dažus gēnus un vienlaikus inhibējot citus, izmantojot epiģenētiskus mehānismus.

Otru piemēru var demonstrēt pelēm. Rudenī, pirms aukstā laika, tie piedzimst ar garākiem un biezākiem matiem nekā pavasarī, lai gan “pavasara” un “rudens” peļu intrauterīnā attīstība notiek gandrīz identiskos apstākļos (temperatūra, dienas garums, mitrums utt.) . Pētījumi liecina, ka signāls, kas izraisa epiģenētiskas izmaiņas, kas izraisa matu garuma palielināšanos, ir melatonīna koncentrācijas gradienta izmaiņas asinīs (pavasarī tas samazinās un rudenī palielinās). Tādējādi epiģenētiskās adaptīvās izmaiņas (matu garuma palielināšanās) tiek izraisītas jau pirms aukstā laika iestāšanās, kurām adaptācija ir labvēlīga organismam.

Etimoloģija un definīcijas

Terminu "epiģenētika" (kā arī "epiģenētiskā ainava") ierosināja Konrāds Vadingtons 1942. gadā kā atvasinājumu no vārdiem ģenētika un epiģenēze. Kad Vadingtons izdomāja šo terminu, gēnu fiziskā būtība nebija pilnībā zināma, tāpēc viņš to izmantoja kā konceptuālu modeli tam, kā gēni varētu mijiedarboties ar savu vidi, veidojot fenotipu.

Robins Hallidejs epigenētiku definēja kā "gēnu aktivitātes laika un telpiskās kontroles mehānismu izpēti organismu attīstības laikā". Tādējādi terminu "epiģenētika" var izmantot, lai aprakstītu jebkādus iekšējos faktorus, kas ietekmē organisma attīstību, izņemot pašu DNS secību.

Mūsdienu vārda lietojums zinātniskajā diskursā ir šaurāks. Grieķu prefikss epi- vārdam nozīmē faktorus, kas darbojas “pāri” vai “papildus” ģenētiskajiem faktoriem, kas nozīmē, ka epiģenētiskie faktori darbojas papildus vai papildus tradicionālajiem iedzimtības molekulārajiem faktoriem.

Līdzība vārdam “ģenētika” ir radījusi daudzas analoģijas šī termina lietošanā. "Epigenoms" ir analogs terminam "genoms" un nosaka šūnas kopējo epiģenētisko stāvokli. Ir pielāgota arī "ģenētiskā koda" metafora, un termins "epiģenētiskais kods" tiek izmantots, lai aprakstītu epiģenētisko pazīmju kopumu, kas dažādās šūnās rada dažādus fenotipus. Termins "epimutācija" tiek plaši izmantots, kas attiecas uz izmaiņām normālā epigenomā, ko izraisa sporādiski faktori, ko pārraida vairākas šūnu paaudzes.

Epiģenētikas molekulārais pamats

Epiģenētikas molekulārais pamats ir diezgan sarežģīts, lai gan tas neietekmē DNS struktūru, bet maina noteiktu gēnu darbību. Tas izskaidro, kāpēc daudzšūnu organisma diferencētās šūnas ekspresē tikai to specifiskajai darbībai nepieciešamos gēnus. Epiģenētisko izmaiņu īpatnība ir tā, ka tās saglabājas šūnu dalīšanās laikā. Ir zināms, ka lielākā daļa epiģenētisko izmaiņu notiek tikai viena organisma dzīves laikā. Tajā pašā laikā, ja spermā vai olšūnā notiek DNS izmaiņas, dažas epiģenētiskās izpausmes var pārnest no vienas paaudzes uz otru. Tas rada jautājumu, vai epiģenētiskās izmaiņas organismā patiešām var mainīt tā DNS pamatstruktūru? (Skatīt Evolūcija).

Epiģenētikas ietvaros plaši tiek pētīti tādi procesi kā parmutācija, ģenētiskā grāmatzīme, genoma nospiedums, X hromosomu inaktivācija, pozīcijas efekts, mātes efekti, kā arī citi gēnu ekspresijas regulēšanas mehānismi.

Epiģenētiskajos pētījumos tiek izmantots plašs molekulārās bioloģijas metožu klāsts, tostarp hromatīna imūnprecipitācija (dažādas ChIP-on-chip un ChIP-Seq modifikācijas), in situ hibridizācija, metilēšanas jutīgi restrikcijas enzīmi, DNS adenīna metiltransferāzes identifikācija (DamID) un bisulfīta sekvencēšana. Turklāt arvien lielāku lomu ieņem bioinformātikas metožu izmantošana (datorepiģenētika).

Mehānismi

DNS metilēšana un hromatīna remodelēšana

Epiģenētiskie faktori ietekmē noteiktu gēnu ekspresijas aktivitāti vairākos līmeņos, izraisot izmaiņas šūnas vai organisma fenotipā. Viens no šīs ietekmes mehānismiem ir hromatīna remodulācija. Hromatīns ir DNS komplekss ar histona proteīniem: DNS tiek uzvilkta uz histona proteīniem, kurus attēlo sfēriskas struktūras (nukleosomas), kā rezultātā tā tiek sablīvēta kodolā. Gēnu ekspresijas intensitāte ir atkarīga no histonu blīvuma aktīvi izteiktajos genoma reģionos. Hromatīna remodelācija ir process, kurā aktīvi mainās nukleosomu “blīvums” un histonu afinitāte pret DNS. To panāk divos tālāk aprakstītajos veidos.

DNS metilēšana

Līdz šim vislabāk izpētītais epiģenētiskais mehānisms ir citozīna DNS bāzu metilēšana. Intensīvi pētījumi par metilēšanas lomu ģenētiskās ekspresijas regulēšanā, tostarp novecošanas laikā, sākās pagājušā gadsimta 70. gados ar B. F. Vanyušina un G. D. Berdiševa u.c. novatorisko darbu. DNS metilēšanas process ietver metilgrupas pievienošanu citozīnam kā daļu no CpG dinukleotīda citozīna gredzena C5 pozīcijā. DNS metilēšana galvenokārt raksturīga eikariotiem. Cilvēkiem aptuveni 1% genoma DNS ir metilēta. Trīs fermenti, ko sauc par DNS metiltransferāzēm 1, 3a un 3b (DNMT1, DNMT3a un DNMT3b), ir atbildīgi par DNS metilēšanas procesu. Tiek pieņemts, ka DNMT3a un DNMT3b ir de novo metiltransferāzes, kas veido DNS metilēšanas modeli agrīnās attīstības stadijās, un DNMT1 veic DNS metilēšanu vēlākos organisma dzīves posmos. Metilēšanas funkcija ir aktivizēt/inaktivēt gēnu. Vairumā gadījumu metilēšana izraisa gēnu aktivitātes nomākšanu, īpaši, ja tās promotora reģioni ir metilēti, un demetilēšana izraisa tā aktivāciju. Ir pierādīts, ka pat nelielas izmaiņas DNS metilēšanas pakāpē var būtiski mainīt ģenētiskās ekspresijas līmeni.

Histonu modifikācijas

Lai gan aminoskābju modifikācijas histonos notiek visā proteīna molekulā, N-astes modifikācijas notiek daudz biežāk. Šīs modifikācijas ietver: fosforilāciju, visuresošu, acetilēšanu, metilēšanu, sumoilēšanu. Acetilēšana ir visvairāk pētīta histona modifikācija. Tādējādi histona H3 astes lizīnu acetilēšana ar acetiltransferāzes K14 un K9 palīdzību korelē ar transkripcijas aktivitāti šajā hromosomas reģionā. Tas notiek tāpēc, ka lizīna acetilēšana maina tā pozitīvo lādiņu uz neitrālu, padarot neiespējamu tā saistīšanos ar negatīvi lādētajām fosfātu grupām DNS. Rezultātā histoni tiek atdalīti no DNS, kas noved pie SWI/SNF kompleksa un citu transkripcijas faktoru, kas izraisa transkripciju, nosēšanās uz “kailās” DNS. Šis ir epiģenētiskās regulēšanas “cis” modelis.

Histoni spēj saglabāt savu modificēto stāvokli un darboties kā veidne jaunu histonu modificēšanai, kas pēc replikācijas saistās ar DNS.

Epiģenētisko zīmju reprodukcijas mehānisms ir labāk pētīts DNS metilēšanai nekā histona modifikācijām. Tādējādi DNMT1 enzīmam ir augsta afinitāte pret 5-metilcitozīnu. Kad DNMT1 atrod “hemimetilētu vietu” (vietu, kur citozīns ir metilēts tikai vienā DNS virknē), tas metilē citozīnu otrajā virknē tajā pašā vietā.

Prioni

MikroRNS

Pēdējā laikā liela uzmanība tiek pievērsta mazo interferējošo RNS (si-RNS) lomas izpētei ģenētiskās aktivitātes regulēšanas procesos. Traucējošās RNS var mainīt mRNS stabilitāti un translāciju, modelējot polisomu funkciju un hromatīna struktūru.

Nozīme

Epigenētiskajam mantojumam somatiskajās šūnās ir izšķiroša loma daudzšūnu organisma attīstībā. Visu šūnu genoms ir gandrīz vienāds, tajā pašā laikā daudzšūnu organismā ir dažādi diferencētas šūnas, kas dažādi uztver vides signālus un pilda dažādas funkcijas. Tieši epiģenētiskie faktori nodrošina “šūnu atmiņu”.

Medicīna

Gan ģenētiskām, gan epiģenētiskām parādībām ir būtiska ietekme uz cilvēka veselību. Ir zināmas vairākas slimības, kas rodas traucētas gēnu metilēšanas, kā arī genoma iespiedumam pakļauta gēna hemizigotitātes dēļ. Daudziem organismiem ir pierādīta saistība starp histona acetilēšanas/dezacetilēšanas aktivitāti un dzīves ilgumu. Varbūt šie paši procesi ietekmē cilvēka dzīves ilgumu.

Evolūcija

Lai gan epigenētika galvenokārt tiek aplūkota šūnu atmiņas kontekstā, pastāv arī vairākas transģeneratīvas epiģenētiskas sekas, kurās ģenētiskās izmaiņas tiek nodotas pēcnācējiem. Atšķirībā no mutācijām epiģenētiskās izmaiņas ir atgriezeniskas un, iespējams, var tikt mērķētas (adaptīvas). Tā kā lielākā daļa no tiem pazūd pēc dažām paaudzēm, tie var būt tikai īslaicīgi pielāgojumi. Aktīvi tiek apspriesta arī epiģenētikas iespēja ietekmēt mutāciju biežumu konkrētajā gēnā. Ir pierādīts, ka citozīna deamināzes proteīnu APOBEC / AID saime ir iesaistīta gan ģenētiskajā, gan epiģenētiskajā mantojumā, izmantojot līdzīgus molekulāros mehānismus. Daudzos organismos ir konstatēti vairāk nekā 100 transģeneratīvu epiģenētisku parādību gadījumi.

Epiģenētiskā ietekme uz cilvēkiem

Genoma nospiedums un ar to saistītās slimības

Dažas cilvēku slimības ir saistītas ar genoma nospiedumu, parādību, kurā vieniem un tiem pašiem gēniem ir atšķirīgi metilēšanas modeļi atkarībā no tā, no kura dzimuma vecāka tie nāk. Slavenākie ar nospiedumu saistīto slimību gadījumi ir Angelmana sindroms un Pradera-Villi sindroms. Abus izraisa daļēja dzēšana 15q reģionā. Tas ir saistīts ar genoma nospiedumu klātbūtni šajā lokusā.

Transģeneratīvā epiģenētiskā iedarbība

Markuss Pembrijs un līdzautori atklāja, ka to vīriešu mazbērniem (bet ne mazmeitām), kuri 19. gadsimtā Zviedrijā bija pakļauti badam, bija mazāka iespēja saslimt ar sirds un asinsvadu slimībām, bet lielāka iespēja saslimt ar diabētu, ko autors uzskata par epiģenētisku piemēru. mantojums.

Vēzis un attīstības traucējumi

Daudzām vielām piemīt epiģenētisko kancerogēnu īpašības: tās izraisa audzēju biežuma palielināšanos bez mutagēnas iedarbības (piemēram, dietilstilbestrola arsenīts, heksahlorbenzols un niķeļa savienojumi). Daudziem teratogēniem, jo ​​īpaši dietilstilbestrolam, ir īpaša ietekme uz augli epiģenētiskā līmenī.

Izmaiņas histona acetilācijā un DNS metilēšanā izraisa prostatas vēža attīstību, mainot dažādu gēnu aktivitāti. Gēnu aktivitāti prostatas vēža gadījumā var ietekmēt uzturs un dzīvesveids.

2008. gadā ASV Nacionālie veselības institūti paziņoja, ka nākamo 5 gadu laikā epiģenētikas pētījumiem tiks iztērēti 190 miljoni dolāru. Pēc dažu pētnieku domām, kas uzsāka finansējumu, epiģenētikai var būt lielāka loma cilvēku slimību ārstēšanā nekā ģenētikai.

Epigenoms un novecošana

Pēdējos gados ir uzkrāts arvien vairāk pierādījumu, ka epiģenētiskajiem procesiem ir svarīga loma turpmākajā dzīvē. Jo īpaši plaši izplatītas izmaiņas metilēšanas modeļos notiek līdz ar novecošanu. Tiek pieņemts, ka šie procesi tiek pakļauti ģenētiskai kontrolei. Parasti vislielākais metilēto citozīna bāzu skaits tiek novērots DNS, kas izolēta no embrijiem vai jaundzimušajiem dzīvniekiem, un šis daudzums pakāpeniski samazinās līdz ar vecumu. Līdzīgs DNS metilēšanas līmeņa samazinājums tika konstatēts kultivētos limfocītos no pelēm, kāmjiem un cilvēkiem. Tas ir sistemātisks, bet var būt specifisks audiem un gēniem. Piemēram, Tra et al. (Tra et al., 2002), salīdzinot vairāk nekā 2000 lokusus T limfocītos, kas izolēti no jaundzimušo, kā arī pusmūža un vecāku cilvēku perifērajām asinīm, atklāja, ka 23 no šiem lokusiem ar vecumu tiek veikta hipermetilācija un 6 hipometilācija, un Līdzīgas izmaiņas metilēšanas modeļos tika konstatētas arī citos audos: aizkuņģa dziedzerī, plaušās un barības vadā. Pacientiem ar Hačinsona-Gilforda progūriju ir konstatēti smagi epiģenētiski kropļojumi.

Tiek pieņemts, ka demetilēšana ar vecumu izraisa hromosomu pārkārtošanos, aktivizējot mobilos ģenētiskos elementus (MGE), kurus parasti nomāc DNS metilēšana (Barbot et al., 2002; Bennett-Baker, 2003). Sistemātiska ar vecumu saistīta metilēšanas līmeņa pazemināšanās vismaz daļēji var būt atbildīga par daudzām sarežģītām slimībām, kuras nevar izskaidrot, izmantojot klasiskās ģenētiskās koncepcijas. Vēl viens process, kas notiek ontoģenēzē paralēli demetilēšanai un ietekmē epiģenētiskās regulēšanas procesus, ir hromatīna kondensācija (heterohromatinizācija), kas noved pie ģenētiskās aktivitātes samazināšanās ar vecumu. Vairākos pētījumos no vecuma atkarīgas epiģenētiskas izmaiņas ir pierādītas arī dzimumšūnās; šķiet, ka šo izmaiņu virziens ir specifisks gēnam.

Literatūra

• Nessa Kerija. Epiģenētika: kā mūsdienu bioloģija pārraksta mūsu izpratni par ģenētiku, slimībām un iedzimtību. - Rostova pie Donas: Fīniksa, 2012. - ISBN 978-5-222-18837-8.

Piezīmes

1. Jauni pētījumi saista parasto RNS modifikāciju ar aptaukošanos
2. http://woman.health-ua.com/article/475.html Ar vecumu saistītu slimību epiģenētiskā epidemioloģija
4. Holliday, R., 1990. Gēnu aktivitātes kontroles mehānismi attīstības laikā. Biol. Rev. Cambr. Filos. Soc. 65, 431-471
5. Epiģenētika. Bio-Medicine.org. Iegūts 2011-05-21.
6. V.L. Čendlers (2007). "Paramutācija: no kukurūzas līdz pelēm". Šūna 128(4): 641–645. doi:10.1016/j.cell.2007.02.007. PMID 17320501.
7. Jans Saps, Viņpus gēna. 1987 Oxford University Press. Jans Saps, "Organizācijas jēdzieni: skropstu vienšūņu sviras efekts". S. Gilbert ed., Developmental Biology: A Comprehensive Synthesis, (New York: Plenum Press, 1991), 229-258. Jans Saps, Genesis: The Evolution of Biology Oxford University Press, 2003.
8. Ojama, Sjūzena; Pols E. Grifits, Rasels D. Grejs (2001). MIT prese. ISBN 0-26-265063-0.
9. Verdel et al, 2004
10. Matzke, Birchler, 2005
11. O.J. Rendo un K.J. Verstrepens (2007). "Ģenētiskās un epiģenētiskās mantojuma laiki". Šūna 128(4): 655–668. doi:10.1016/j.cell.2007.01.023. PMID 17320504.
12. Jablonka, Eva; Gal Raz (2009. gada jūnijs). "Transpaaudžu epiģenētiskā mantojums: izplatība, mehānismi un ietekme uz iedzimtības un evolūcijas izpēti." The Quarterly Review of Biology 84 (2): 131-176. doi: 10.1086/598822. PMID 19606595.
13. J.H.M. Knoll, R.D. Nikolss, R.E. Magenis, J.M. Greiems jaunākais, M. Lalande, S.A. Latt (1989). "Angelmana un Pradera-Villi sindromiem ir kopīga hromosomu dzēšana, bet tie atšķiras pēc dzēšanas vecāku izcelsmes." American Journal of Medical Genetics 32(2): 285-290. doi:10.1002/ajmg.1320320235. PMID 2564739.
14. Pembrey ME, Bygren LO, Kaati G, et al. Sex-specific, male-line transgenerational responses in people. Eur J Hum Genet 2006; 14: 159-66. PMID 16391557. Roberts Vinstons atsaucas uz šo pētījumu lekcijā; skatīt arī diskusiju Līdsas universitātē šeit

4910 0

Pēdējos gados medicīnas zinātne arvien vairāk ir novirzījusi uzmanību no ģenētiskā koda izpētes uz noslēpumainajiem mehānismiem, ar kuriem DNS realizē savu potenciālu: tā ir iepakota un mijiedarbojas ar olbaltumvielām mūsu šūnās.

Tā sauktie epiģenētiskie faktori ir pārmantojami, atgriezeniski un tiem ir milzīga nozīme veselu paaudžu veselības saglabāšanā.

Epiģenētiskas izmaiņas šūnā var izraisīt vēzi, neiroloģiskas un psihiskas slimības, autoimūnas traucējumus – nav brīnums, ka epigenētika piesaista dažādu nozaru ārstu un pētnieku uzmanību.

Nepietiek ar to, ka jūsu gēni kodē pareizo nukleotīdu secību. Katra gēna ekspresija ir neticami sarežģīts process, kas prasa perfektu vairāku iesaistīto molekulu darbību koordināciju.

Epiģenētika rada papildu izaicinājumus medicīnai un zinātnei, ko mēs tikai sākam saprast.

Katra mūsu ķermeņa šūna (ar dažiem izņēmumiem) satur vienu un to pašu DNS, ko ziedojuši mūsu vecāki. Tomēr ne visas DNS daļas var būt aktīvas vienlaikus. Daži gēni darbojas aknu šūnās, citi ādas šūnās un citi nervu šūnās, tāpēc mūsu šūnas ir pārsteidzoši atšķirīgas viena no otras un tām ir sava specializācija.

Epiģenētiskie mehānismi nodrošina, ka noteikta tipa šūna darbosies ar šim tipam unikālu kodu.

Cilvēka dzīves laikā daži gēni var “aizmigt” vai pēkšņi aktivizēties. Šīs neskaidrās izmaiņas ietekmē miljardiem dzīves notikumu – pārcelšanās uz jaunu rajonu, šķiršanās no sievas, sporta zāles apmeklēšana, paģiras vai sabojāta sviestmaize. Gandrīz visi dzīves notikumi, lieli un mazi, var ietekmēt noteiktu gēnu darbību mūsos.

Epiģenētikas definīcija

Epiģenētiskās izmaiņas ir iedzimtas izmaiņas gēnu ekspresijā un šūnu fenotipā, kas neietekmē pašu DNS secību. Ar fenotipu saprot visu šūnas (organisma) īpašību kopumu - mūsu gadījumā tā ir kaulaudu struktūra, bioķīmiskie procesi, intelekts un uzvedība, ādas tonis un acu krāsa utt.

Protams, organisma fenotips ir atkarīgs no tā ģenētiskā koda. Bet jo tālāk zinātnieki iedziļinājās epigenētikas jautājumos, jo skaidrāk kļuva, ka dažas ķermeņa īpašības tiek pārmantotas pa paaudzēm bez izmaiņām ģenētiskajā kodā (mutācijas).

Daudziem tas bija atklājums: ķermenis var mainīties, nemainot gēnus, un nodot šīs jaunās īpašības pēcnācējiem.

Pēdējos gados veiktie epiģenētiskie pētījumi ir pierādījuši, ka vides faktori – dzīvošana smēķētāju vidū, pastāvīgs stress, nepareizs uzturs – var izraisīt nopietnus traucējumus gēnu darbībā (bet ne to struktūrā), un ka šie traucējumi ir viegli pārnesami uz nākamajām paaudzēm. Labā ziņa ir tā, ka tie ir atgriezeniski, un dažās N paaudzēs tie var izšķīst bez pēdām.

Lai labāk izprastu epiģenētikas spēku, iedomāsimies savu dzīvi kā garu filmu.

Mūsu šūnas ir aktieri un aktrises, un mūsu DNS ir iepriekš sagatavots scenārijs, kurā katrs vārds (gēns) dod vajadzīgās komandas dalībniekiem. Šajā filmā epiģenētika ir režisors. Scenārijs var būt vienāds, taču režisoram ir tiesības noņemt noteiktas ainas un dialoga fragmentus. Tātad dzīvē epiģenētika izlemj, ko un kā teiks katra mūsu milzīgā ķermeņa šūna.

Epiģenētika un veselība

Visvairāk pētītais epigenētikas aspekts ir metilēšana. Šis ir metilgrupu (CH3-) pievienošanas process DNS.

Parasti metilēšana ietekmē gēnu transkripciju - DNS kopēšanu RNS vai pirmo DNS replikācijas soli.

1969. gada pētījums bija pirmais, kas parādīja, ka DNS metilēšana var mainīt indivīda ilgtermiņa atmiņu. Kopš tā laika metilēšanas loma daudzu slimību attīstībā ir kļuvusi labāk izprotama.

Imūnās sistēmas slimības

Citi zinātnieki ir pārliecināti, ka DNS metilēšana ir patiesais reimatoīdā artrīta attīstības cēlonis.

Neiropsihiskas slimības

DNS metilēšanas nozīme Alcheimera slimības attīstībā jau ir praktiski pierādīta. Plašs pētījums atklāja, ka pat tad, ja nav klīnisku simptomu, gēni nervu šūnās pacientiem, kuriem ir nosliece uz Alcheimera slimību, tiek metilēti citādi nekā normālās smadzenēs.

Teorija par metilēšanas lomu autisma attīstībā ir ierosināta jau ilgu laiku. Daudzas autopsijas, izmeklējot slimu cilvēku smadzenes, apstiprina, ka viņu šūnās nav pietiekami daudz proteīna MECP2 (metil-CpG saistošais proteīns 2). Šī ir ārkārtīgi svarīga viela, kas saistās un aktivizē metilētos gēnus. Ja MECP2 nav, smadzeņu darbība ir traucēta.

Onkoloģiskās slimības

1983. gadā vēzis kļuva par pirmo cilvēku slimību, kas saistīta ar epigenētiku. Tad zinātnieki atklāja, ka kolorektālā vēža šūnas ir daudz mazāk metilētas nekā parastās zarnu šūnas. Metilgrupu trūkums izraisa hromosomu nestabilitāti, un sākas onkoģenēze. No otras puses, metilgrupu pārpalikums DNS "iemidzina" dažus gēnus, kas ir atbildīgi par vēža nomākšanu.

Tā kā epiģenētiskās izmaiņas ir atgriezeniskas, turpmākie pētījumi ir pavēruši ceļu novatoriskai vēža terapijai.

Oksfordas žurnālā Carcinogenesis 2009. gadā zinātnieki rakstīja: "Fakts, ka epiģenētiskās izmaiņas, atšķirībā no ģenētiskajām mutācijām, ir potenciāli atgriezeniskas un var tikt atjaunotas normālā stāvoklī, padara epiģenētisko terapiju par daudzsološu iespēju."

Epiģenētika joprojām ir jauna zinātne, taču, pateicoties epiģenētisko izmaiņu daudzpusīgajai ietekmei uz šūnām, tās panākumi jau ir pārsteidzoši. Žēl, ka ne ātrāk kā pēc 30-40 gadiem mūsu pēcnācēji varēs pilnībā apzināties, cik daudz tas nozīmē cilvēces veselībai.

: Farmācijas maģistrs un profesionāls medicīnas tulks

Epiģenētika ir salīdzinoši jauna ģenētikas nozare, kas tiek dēvēta par vienu no svarīgākajiem bioloģiskajiem atklājumiem kopš DNS atklāšanas. Agrāk bija tā, ka gēnu kopums, ar kuru mēs esam dzimuši, neatgriezeniski nosaka mūsu dzīvi. Taču tagad ir zināms, ka gēnus var ieslēgt vai izslēgt, un tie var vairāk vai mazāk izteikties dažādu dzīvesveida faktoru ietekmē.

vietne jums pastāstīs, kas ir epiģenētika, kā tā darbojas un ko jūs varat darīt, lai palielinātu savas iespējas laimēt "veselības loteriju".

Epiģenētika: dzīvesveida izmaiņas ir gēnu maiņas atslēga

Epiģenētika - zinātne, kas pēta procesus, kas izraisa izmaiņas gēnu darbībā, nemainot DNS secību. Vienkārši sakot, epigenētika pēta ārējo faktoru ietekmi uz gēnu aktivitāti.

Cilvēka genoma projekts identificēja 25 000 gēnu cilvēka DNS. DNS var saukt par kodu, ko organisms izmanto, lai izveidotu un atjaunotu sevi. Taču pašiem gēniem ir vajadzīgas “instrukcijas”, ar kurām tie nosaka nepieciešamās darbības un laiku to īstenošanai.

Epiģenētiskās modifikācijas ir pašas instrukcijas.

Ir vairāki šādu modifikāciju veidi, bet divi galvenie ir tie, kas ietekmē metilgrupas (oglekli un ūdeņradi) un histonus (olbaltumvielas).

Lai saprastu, kā darbojas modifikācijas, iedomājieties, ka gēns ir spuldze. Metilgrupas darbojas kā gaismas slēdzis (t.i., gēns), un histoni darbojas kā gaismas regulators (t.i., tie regulē gēnu aktivitātes līmeni). Tātad, tiek uzskatīts, ka cilvēkam ir četri miljoni šo slēdžu, kas tiek aktivizēti dzīvesveida un ārējo faktoru ietekmē.

Galvenais, lai izprastu ārējo faktoru ietekmi uz gēnu aktivitāti, bija identisko dvīņu dzīves novērošana. Novērojumi ir parādījuši, cik spēcīgas izmaiņas var būt šādu dvīņu gēnos, kas vada atšķirīgu dzīvesveidu dažādos ārējos apstākļos.

Tiek uzskatīts, ka identiskiem dvīņiem ir "parastas" slimības, taču bieži vien tas tā nav: alkoholisms, Alcheimera slimība, bipolāri traucējumi, šizofrēnija, diabēts, vēzis, Krona slimība un reimatoīdais artrīts atkarībā no dažādiem faktoriem var rasties tikai vienam dvīņam. Iemesls tam ir epiģenētiskā novirze- ar vecumu saistītas izmaiņas gēnu ekspresijā.

Epiģenētikas noslēpumi: kā dzīvesveida faktori ietekmē gēnus

Pētījumi epigenētikas jomā ir parādījuši, ka tikai 5% ar slimību saistīto gēnu mutāciju ir pilnībā determinētas; atlikušos 95% var ietekmēt uzturs, uzvedība un citi vides faktori. Veselīga dzīvesveida programma ļauj mainīt 4000 līdz 5000 dažādu gēnu darbību.

Mēs neesam tikai to gēnu summa, ar kuriem esam piedzimuši. Tas ir cilvēks, kas ir lietotājs, tas ir tas, kurš kontrolē savus gēnus. Tajā pašā laikā nav tik svarīgi, kādas “ģenētiskās kartes” daba jums ir devusi - svarīgi ir tas, ko jūs ar tām darāt.

Epiģenētika ir sākumstadijā, un vēl ir daudz jāmācās, taču ir zināšanas par galvenajiem dzīvesveida faktoriem, kas ietekmē gēnu ekspresiju.

1. Uzturs, miegs un vingrinājumi

Nav pārsteidzoši, ka uzturs var ietekmēt DNS stāvokli. Diēta, kas bagāta ar apstrādātiem ogļhidrātiem, izraisa DNS uzbrukumu ar augstu glikozes līmeni asinīs. No otras puses, DNS bojājumus var novērst:

• sulforafāns (atrodams brokoļos);
• kurkumīns (atrodams kurkumā);
• epigallokatehīna-3-galāts (atrodams zaļajā tējā);
• resveratrols (atrodams vīnogās un vīnā).

Runājot par miegu, tikai nedēļu ilga miega trūkums negatīvi ietekmē vairāk nekā 700 gēnu darbību. Gēnu ekspresiju (117) pozitīvi ietekmē vingrinājumi.

1. Stress, attiecības un pat domas

Epiģenētiķi apgalvo, ka gēnus ietekmē ne tikai tādi “materiālie” faktori kā diēta, miegs un vingrinājumi. Kā izrādās, arī stress, attiecības ar cilvēkiem un tavas domas ir nozīmīgi faktori, kas ietekmē gēnu ekspresiju. Tātad:

• meditācija nomāc pro-iekaisuma gēnu ekspresiju, palīdzot cīnīties ar iekaisumu, t.i. aizsargāt pret Alcheimera slimību, vēzi, sirds slimībām un diabētu; Turklāt šādas prakses efekts ir redzams pēc 8 stundu treniņa;
• 400 zinātniski pētījumi ir pierādījuši, ka pateicības, laipnības, optimisma paušana un dažādi paņēmieni, kas iesaista prātu un ķermeni, pozitīvi ietekmē gēnu ekspresiju;
• Aktivitātes trūkums, nepilnvērtīgs uzturs, pastāvīgas negatīvas emocijas, toksīni un slikti ieradumi, kā arī traumas un stress izraisa negatīvas epiģenētiskas izmaiņas.

Epiģenētisko izmaiņu noturība un epigenētikas nākotne

Viens no aizraujošākajiem un strīdīgākajiem atklājumiem ir tas, ka epiģenētiskās izmaiņas tiek nodotas nākamajām paaudzēm, nemainot gēnu secību. Dr. Mitchell Gaynor, grāmatas The Gene Therapy Blueprint: Take Control of Your Genetic Destiny Through Nutrition and Lifestyle autors, uzskata, ka gēnu ekspresija ir arī iedzimta.

Epiģenētika, saka Dr Rendijs Džirtls, parāda, ka mēs esam atbildīgi arī par mūsu genoma integritāti. Iepriekš mēs uzskatījām, ka viss ir atkarīgs no gēniem. Epiģenētika ļauj mums saprast, ka mūsu uzvedība un paradumi var ietekmēt gēnu izpausmi nākamajās paaudzēs.

Epiģenētika ir sarežģīta zinātne, kurai ir milzīgs potenciāls. Ekspertiem vēl ir daudz jāstrādā, lai precīzi noteiktu, kādi vides faktori ietekmē mūsu gēnus, kā mēs varam (un vai) varam novērst slimības vai novērst tās pēc iespējas efektīvāk.

Epiģenētika ir ģenētikas nozare, kas salīdzinoši nesen ir kļuvusi par neatkarīgu pētniecības jomu. Bet šodien šī jaunā dinamiskā zinātne piedāvā revolucionāru ieskatu dzīvo sistēmu attīstības molekulārajos mehānismos.

Viena no drosmīgākajām un iedvesmojošākajām epiģenētiskajām hipotēzēm, ka daudzu gēnu darbība ir pakļauta ārējai ietekmei, tagad tiek apstiprināta daudzos eksperimentos ar dzīvnieku modeļiem. Pētnieki piesardzīgi komentē savus rezultātus, taču to neizslēdz Homo sapiens nav pilnībā atkarīga no iedzimtības, kas nozīmē, ka tā var to mērķtiecīgi ietekmēt.

Nākotnē, ja zinātniekiem izrādīsies taisnība un viņiem izdosies atrast atslēgas gēnu kontroles mehānismiem, cilvēks spēs kontrolēt organismā notiekošos fiziskos procesus. Novecošana var būt viena no tām.

Attēlā RNS traucējumu mehānisms.

dsRNS molekulas var būt matadata RNS vai divas pārī savienotas komplementāras RNS virknes.
Garās dsRNS molekulas šūnā sagriež (apstrādā) īsās, izmantojot enzīmu Dicer: viens no tā domēniem īpaši saista dsRNS molekulas galu (atzīmēts ar zvaigznīti), bet otrs rada pārtraukumus (atzīmētas ar baltām bultiņām). abas dsRNS virknes.

Rezultātā veidojas divpavedienu RNS 20–25 nukleotīdu garumā (siRNS), un Dicer pāriet uz nākamo dsRNS griešanas ciklu, saistoties ar tās jaunizveidoto galu.

Šīs siRNS var iekļaut kompleksā, kas satur Argonaute proteīnu (AGO). Viena no siRNS ķēdēm, kompleksā ar AGO proteīnu, šūnā atrod komplementāras RNS (mRNS) molekulas. AGO sagriež mērķa mRNS molekulas, izraisot mRNS noārdīšanos vai aptur mRNS translāciju ribosomā. Īsas RNS var arī nomākt gēna transkripciju (RNS sintēzi), kas tām ir homologs nukleotīdu secībā kodolā.
(zīmējums, diagramma un komentārs / Dabas žurnāls Nr. 1, 2007)

Iespējami arī citi, pagaidām nezināmi mehānismi.
Atšķirība starp epiģenētiskajiem un ģenētiskajiem mantojuma mehānismiem ir to stabilitāte un seku reproducējamība. Ģenētiski noteiktas pazīmes var reproducēt bezgalīgi, līdz notiek noteiktas izmaiņas (mutācija) attiecīgajā gēnā.
Epiģenētiskās izmaiņas, ko izraisa noteikti stimuli, parasti tiek reproducētas vairākās šūnu paaudzēs viena organisma dzīves laikā. Kad tie tiek nodoti nākamajām paaudzēm, tie var vairoties ne vairāk kā 3-4 paaudzes, un pēc tam, ja pazūd stimuls, kas tos izraisīja, tie pakāpeniski izzūd.

Kā tas izskatās molekulārā līmenī? Epiģenētiskie marķieri, kā parasti sauc šos ķīmiskos kompleksus, neatrodas nukleotīdos, kas veido DNS molekulas strukturālo secību, bet tie tieši nosaka noteiktus signālus?

Pilnīga taisnība. Epiģenētiskie marķieri patiešām atrodas nevis nukleotīdos, bet gan UZ tiem (metilēšana) vai ĀRPUS tiem (hromatīna histonu, mikroRNS acetilēšana).
To, kas notiek, kad šie marķieri tiek nodoti nākamajām paaudzēm, vislabāk var izskaidrot, izmantojot Ziemassvētku eglītes analoģiju. Nododot no paaudzes paaudzē, “rotaļlietas” (epiģenētiskie marķieri) no tā tiek pilnībā izņemtas blastocistas (8 šūnu embrija) veidošanās laikā, un pēc tam implantācijas procesā tās tiek “uzvilktas” tajās pašās vietās. kur viņi bija agrāk. Tas ir zināms jau sen. Bet tas, kas ir kļuvis zināms nesen un kas ir pilnībā mainījis mūsu izpratni par bioloģiju, ir saistīts ar epiģenētiskām modifikācijām, kas iegūtas konkrētā organisma dzīves laikā.

Piemēram, ja ķermenis atrodas noteiktas ietekmes ietekmē (karstuma šoks, badošanās utt.), notiek stabila epiģenētisko izmaiņu indukcija (“jaunas rotaļlietas iegāde”). Kā tika pieņemts iepriekš, šādi epiģenētiskie marķieri tiek pilnībā izdzēsti apaugļošanas un embriju veidošanās laikā, un tādējādi tie netiek nodoti pēcnācējiem. Izrādījās, ka tas tā nav. Daudzos pēdējos gados veiktos pētījumos vides stresa izraisītas epiģenētiskas izmaiņas vienas paaudzes pārstāvjiem tika atklātas 3-4 nākamo paaudžu pārstāvjiem. Tas norāda uz iegūto īpašību pārmantošanas iespēju, kas vēl nesen tika uzskatīta par absolūti neiespējamu.

Kādi ir svarīgākie faktori, kas izraisa epiģenētiskas izmaiņas?

Tie visi ir faktori, kas darbojas jutīgos attīstības posmos. Cilvēkiem tas ir viss intrauterīnās attīstības periods un pirmie trīs mēneši pēc dzimšanas. Nozīmīgākie ir uzturs, vīrusu infekcijas, mātes smēķēšana grūtniecības laikā, nepietiekama D vitamīna ražošana (saules iedarbības dēļ) un mātes stress.
Tas nozīmē, ka tie palielina ķermeņa pielāgošanos mainīgajiem apstākļiem. Un neviens vēl nezina, kādi “sūtņi” pastāv starp vides faktoriem un epiģenētiskajiem procesiem.

Bet turklāt ir pierādījumi, ka “jutīgākais” periods, kurā iespējamas lielas epiģenētiskas modifikācijas, ir perikonceptuālais (pirmie divi mēneši pēc ieņemšanas). Iespējams, ka mēģinājumi mērķtiecīgi iejaukties epiģenētiskos procesos pat pirms ieņemšanas, tas ir, uz dzimumšūnām pat pirms zigotas veidošanās, var būt efektīvi. Tomēr epigenoms saglabājas diezgan plastisks arī pēc embrija attīstības stadijas beigām, daži pētnieki mēģina to koriģēt pieaugušajiem.

Piemēram, Min Ju Fan ( Mings Džu Fans) un viņas kolēģi no Ratgersas universitātes Ņūdžersijā (ASV) atklāja, ka pieaugušajiem, izmantojot noteiktu zaļās tējas sastāvdaļu (antioksidantu epigallokatehīna gallātu (EGCG)), DNS demetilēšanas ceļā var aktivizēt audzēju nomācošos gēnus.

Šobrīd ASV un Vācijā jau ir izstrādes stadijā ap desmitiem medikamentu, kuru radīšanas pamatā bija jaunāko epiģenētikas pētījumu rezultāti vēža diagnostikā.
Kādi šobrīd ir galvenie epigenētikas jautājumi? Kā to risinājums var veicināt novecošanas mehānismu (procesu) izpēti?

Es uzskatu, ka novecošanās process pēc savas būtības ir epiģenētisks (“kā ontoģenēzes posms”). Pētījumi šajā jomā ir sākušies tikai pēdējos gados, taču, ja tie būs veiksmīgi, cilvēcei var būt jauns spēcīgs instruments, lai cīnītos pret slimībām un paildzinātu mūžu.
Tagad galvenie jautājumi ir slimību (piemēram, vēža) epiģenētiskais raksturs un jaunu pieeju izstrāde to profilaksei un ārstēšanai.
Ja spēsim pētīt ar vecumu saistītu slimību molekulāros epiģenētiskos mehānismus, būs iespējams veiksmīgi neitralizēt to attīstību.

Galu galā, piemēram, darba bite dzīvo 6 nedēļas, bet bišu karaliene - 6 gadus.
Ar pilnīgu ģenētisko identitāti tās atšķiras tikai ar to, ka topošā bišu mātīte attīstības laikā tiek barota ar peru pienu vairākas dienas vairāk nekā parastā darba bite.

Rezultātā šo bišu kastu pārstāvjiem veidojas nedaudz atšķirīgi epigenotipi. Un, neskatoties uz ārējo un bioķīmisko līdzību, viņu dzīves ilgums atšķiras 50 reizes!

Veicot pētījumus 60. gados, tika pierādīts, ka ar vecumu tas samazinās. Bet vai zinātnieki ir panākuši kādu progresu, atbildot uz jautājumu: kāpēc tas notiek?

Ir daudz darba, kas norāda, ka novecošanas īpašības un ātrums ir atkarīgi no agrīnas ontoģenēzes apstākļiem. Lielākā daļa to saista ar epiģenētisko procesu korekciju.

DNS metilēšana patiešām samazinās līdz ar vecumu, kāpēc tas notiek, vēl nav zināms. Viena versija ir, ka tās ir adaptācijas sekas, organisma mēģinājums pielāgoties gan ārējam stresam, gan iekšējam “superstressam” – novecošanai.

Iespējams, ka ar vecumu saistītās demetilēšanas laikā “ieslēgtā” DNS ir papildu adaptīvs resurss, viena no vitaukt procesa izpausmēm (kā to sauca izcilais gerontologs Vladimirs Veniaminovičs Frolkis) - fizioloģisks process, kas neitralizē novecošanos.

Lai veiktu izmaiņas gēnu līmenī, ir nepieciešams identificēt un aizstāt mutācijas DNS “burtu”, varbūt gēnu daļu. Līdz šim perspektīvākais veids, kā veikt šādas operācijas, ir biotehnoloģiskais. Bet tas joprojām ir eksperimentāls virziens, un tajā vēl nav lielu izrāvienu. Metilēšana ir elastīgāks process, to ir vieglāk mainīt, arī ar farmakoloģisko zāļu palīdzību. Vai ir iespējams iemācīties kontrolēt selektīvi? Kas vēl šajā sakarā ir jādara?

Metilēšana ir maz ticama. Tas ir nespecifisks, tas ietekmē visu “vairumtirdzniecību”. Jūs varat iemācīt pērtiķim sist klavieru taustiņus, un tas no tā radīs skaļas skaņas, taču maz ticams, ka tas izpildīs "Mēness sonāti". Lai gan ir piemēri, kad ar metilēšanas palīdzību bija iespējams mainīt organisma fenotipu. Slavenākais piemērs ir ar pelēm - mutanta agouti gēna nesējām (es jau to minēju). Šīm pelēm tika atjaunota normāla apmatojuma krāsa, jo "bojātais" gēns tika "izslēgts" metilēšanas dēļ.

Bet ir iespējams selektīvi ietekmēt gēnu ekspresiju, un tam lieliski noder traucējošās RNS, kas darbojas ļoti specifiski, tikai uz “savām”. Šāds darbs jau tiek veikts.

Piemēram, amerikāņu pētnieki nesen pārstādīja cilvēka audzēja šūnas pelēm, kuru imūnsistēma bija nomākta, kas varēja brīvi vairoties un metastēties pelēm ar imūndeficītu. Zinātniekiem izdevās identificēt tos, kas izteikti metastāzes šūnās, un, sintezējot atbilstošo traucējošo RNS un injicējot to pelēm, bloķēt “vēža” ziņojuma RNS sintēzi un attiecīgi nomākt audzēja augšanu un metastāzes.

Tas ir, pamatojoties uz mūsdienu pētījumiem, mēs varam teikt, ka epiģenētiskie signāli ir dažādu procesu pamatā, kas notiek dzīvos organismos. Kas viņi ir? Kādi faktori ietekmē to veidošanos? Vai zinātnieki spēj atšifrēt šos signālus?

Signāli var būt ļoti dažādi. Attīstības un stresa laikā tie galvenokārt ir hormonāla rakstura signāli, taču ir pierādījumi, ka pat noteiktas frekvences zemfrekvences elektromagnētiskā lauka ietekme, kura intensitāte ir miljons (!) reižu mazāka nekā dabiskais elektromagnētiskais lauks. laukā, var izraisīt karstuma šoka proteīna gēnu (HSP70) ekspresiju šūnu kultūras laukos. Šajā gadījumā šis lauks, protams, nedarbojas “enerģētiski”, bet ir sava veida signāla “sprūdis”, kas “iedarbina” gēnu ekspresiju. Šeit joprojām ir daudz noslēpumu.

Piemēram, nesen atvērts blakussēdētāja efekts(“blatuļa efekts”).
Īsumā tā būtība ir šāda. Kad mēs apstarojam šūnu kultūru, tās piedzīvo plašu reakciju klāstu, sākot no hromosomu aberācijām līdz radioadaptīvām reakcijām (spēja izturēt lielas starojuma devas). Bet, ja mēs noņemam visas apstarotās šūnas un pārnesim citas, neapstarotās šūnas atlikušajā barotnē, tās parādīs tādas pašas reakcijas, lai gan neviens tās nav apstarojis.

Tiek pieņemts, ka apstarotās šūnas vidē izdala noteiktus epiģenētiskus “signalizācijas” faktorus, kas rada līdzīgas izmaiņas neapstarotajās šūnās. Neviens vēl nezina, kāda ir šo faktoru būtība.

Lielas cerības uzlabot dzīves kvalitāti un paredzamo dzīves ilgumu ir saistītas ar zinātnes sasniegumiem cilmes šūnu pētniecības jomā. Vai epigenētika spēs izpildīt savu solījumu pārprogrammēt šūnas? Vai tam ir nopietni priekšnoteikumi?

Ja tiks izstrādāta uzticama tehnika somatisko šūnu “epiģenētiskai pārprogrammēšanai” cilmes šūnās, tā noteikti būs revolūcija bioloģijā un medicīnā. Pagaidām šajā virzienā ir sperti tikai pirmie soļi, taču tie ir iepriecinoši.

Pazīstama maksima: cilvēks ir tas, ko viņš ēd. Kā pārtika ietekmē mūsu dzīvi? Piemēram, Melburnas universitātes ģenētiķi, kas pētīja šūnu atmiņas mehānismus, atklāja, ka pēc vienreizējas cukura devas saņemšanas šūna uzglabā atbilstošo ķīmisko marķieri vairākas nedēļas.

Ir pat īpaša sadaļa par epiģenētiku - Uztura epigenētika, kas īpaši risina jautājumu par epiģenētisko procesu atkarību no uztura īpašībām. Šīs pazīmes ir īpaši svarīgas organisma attīstības sākumposmā. Piemēram, ja mazuli baro nevis ar mātes pienu, bet ar sausajiem maisījumiem uz govs piena bāzes, viņa ķermeņa šūnās notiek epiģenētiskas izmaiņas, kuras, fiksējot ar nospieduma mehānismu, ar laiku noved pie autoimūna procesa sākuma. aizkuņģa dziedzera beta šūnās un līdz ar to I tipa diabētu.

Attēlā diabēta attīstība (noklikšķinot ar kursoru, skaitlis palielinās). Autoimūno slimību, piemēram, 1. tipa cukura diabēta, gadījumā cilvēka imūnsistēma uzbrūk saviem orgāniem un audiem.
Dažas autoantivielas organismā sāk ražoties ilgi pirms pirmo slimības simptomu parādīšanās. To identificēšana var palīdzēt novērtēt slimības attīstības risku.
(zīmējums no žurnāla “ZINĀTNES PASAULĒ”, 2007. gada jūlijs Nr. 7)

Un nepietiekams (ar kaloriju skaitu ierobežots) uzturs augļa attīstības laikā ir tiešs ceļš uz aptaukošanos pieaugušā vecumā un II tipa diabētu.

Vai tas nozīmē, ka cilvēks joprojām ir atbildīgs ne tikai par sevi, bet arī par saviem pēcnācējiem: bērniem, mazbērniem, mazmazbērniem?

Jā, protams, un daudz lielākā mērā, nekā tika uzskatīts iepriekš.

Kāda ir epiģenētiskā sastāvdaļa tā sauktajā genoma iespiešanā?

Ar genoma nospiedumu viens un tas pats gēns parādās fenotipiski atšķirīgi atkarībā no tā, vai tas tiek nodots pēcnācējiem no tēva vai mātes. Tas ir, ja gēns ir mantots no mātes, tad tas jau ir metilēts un nav izteikts, savukārt no tēva mantotais gēns nav metilēts un izpaužas.

Visaktīvāk pētīta ir genoma nospiedums dažādu iedzimtu slimību attīstībā, kuras pārnēsā tikai no noteikta dzimuma senčiem. Piemēram, Hantingtona slimības juvenīlā forma izpaužas tikai tad, ja mutanta alēle tiek mantota no tēva, bet atrofiskā miotonija - no mātes.
Un tas neskatoties uz to, ka pašas slimības, kas izraisa šīs slimības, ir absolūti vienādas, neatkarīgi no tā, vai tās ir mantotas no tēva vai mātes. Atšķirības slēpjas “epiģenētiskajā aizvēsturē”, ko izraisa to klātbūtne mātes vai, gluži otrādi, tēva organismos. Citiem vārdiem sakot, viņiem ir vecāku dzimuma "epiģenētiskais nospiedums". Atrodoties noteikta dzimuma priekšteča ķermenī, tie ir metilēti (funkcionāli represēti), bet cita – demetilēti (attiecīgi izteikti), un tādā pašā stāvoklī tos manto pēcnācēji, kas noved (vai nenoved) uz noteiktu slimību rašanās.

Jūs esat pētījis radiācijas ietekmi uz ķermeni. Ir zināms, ka mazas starojuma devas pozitīvi ietekmē augļu mušu dzīves ilgumu augļu mušas. Vai ir iespējams apmācīt cilvēka ķermeni ar zemām starojuma devām? Aleksandrs Mihailovičs Kuzins, ko viņš izteica pagājušā gadsimta 70. gados, devas, kas ir aptuveni par kārtu lielākas nekā fona devas, rada stimulējošu efektu.

Piemēram, Keralā fona līmenis ir nevis 2, bet 7,5 reizes augstāks par “vidējo Indijas” līmeni, taču ne saslimstība ar vēzi, ne mirstība no tā neatšķiras no Indijas kopējās populācijas.

(Skatiet, piemēram, jaunāko informāciju par šo tēmu: Nair RR, Rajan B, Akiba S, Jayalekshmi P, Nair MK, Gangadharan P, Koga T, Morishima H, Nakamura S, Sugahara T. Fona starojums un vēža sastopamība Keralā, Indijā-Karanagappally kohortas pētījums. Veselības fiz. 2009. gada janvāris;96(1):55-66)

Vienā no saviem pētījumiem jūs analizējāt datus par 105 tūkstošu Kijevas iedzīvotāju dzimšanas un miršanas datumiem, kuri miruši no 1990. līdz 2000. gadam. Kādi secinājumi tika izdarīti?

Gada beigās (īpaši decembrī) dzimušo paredzamais mūža ilgums izrādījās visgarākais, bet aprīlī-jūlijā dzimušajiem – visīsākais. Atšķirības starp minimālo un maksimālo mēneša vidējo rādītāju izrādījās ļoti lielas un sasniedza 2,6 gadus vīriešiem un 2,3 gadus sievietēm. Mūsu rezultāti liecina, ka tas, cik ilgi cilvēks dzīvos, lielā mērā ir atkarīgs no gada sezonas, kurā viņš dzimis.

Vai iegūto informāciju ir iespējams pielietot?

Kādi varētu būt ieteikumi? Piemēram, vai bērnus vajadzētu ieņemt pavasarī (vēlams martā), lai tie būtu potenciāli ilgdzīvotāji? Bet tas ir absurds. Daba vieniem nedod visu un citiem neko. Tā tas ir ar "sezonas programmēšanu". Piemēram, daudzās valstīs (Itālijā, Portugālē, Japānā) veiktajos pētījumos atklājās, ka visaugstākās intelektuālās spējas ir skolēniem un studentiem, kas dzimuši pavasara beigās - vasaras sākumā (pēc mūsu datiem - “īslaicīgi”). Šie pētījumi parāda, cik bezjēdzīgi ir “pielietotie” ieteikumi par bērnu radīšanu noteiktos gada mēnešos. Taču šie darbi, protams, ir nopietns pamats turpmākiem zinātniskiem pētījumiem par “programmēšanu” noteicošo mehānismu pētniecību, kā arī meklēt līdzekļus šo mehānismu mērķtiecīgai korekcijai, lai pagarinātu mūžu nākotnē.

Viens no epiģenētikas aizsācējiem Krievijā, Maskavas Valsts universitātes profesors Boriss Vaņušins savā darbā “Epiģenētikas materializācija jeb nelielas izmaiņas ar lielām sekām” rakstīja, ka pagājušais gadsimts bija ģenētikas gadsimts, bet tagadējais – gadsimts. epigenētika.

Kas ļauj tik optimistiski vērtēt epiginētikas pozīciju?

Pēc Cilvēka genoma programmas pabeigšanas zinātnieku sabiedrība bija šokēta: izrādījās, ka informācija par cilvēka uzbūvi un darbību ir ietverta aptuveni 30 tūkstošos gēnu (pēc dažādām aplēsēm tie ir tikai aptuveni 8-10 megabaiti informācija). Eksperti, kas strādā epigenētikas jomā, to sauc par "otro informācijas sistēmu" un uzskata, ka epiģenētisko mehānismu atšifrēšana, kas kontrolē ķermeņa attīstību un darbību, novedīs pie revolūcijas bioloģijā un medicīnā.

Piemēram, vairākos pētījumos jau ir izdevies noteikt tipiskus modeļus šādos zīmējumos. Pamatojoties uz tiem, ārsti var diagnosticēt vēža veidošanos agrīnā stadijā.
Bet vai šāds projekts ir realizējams?

Jā, protams, lai gan tas ir ļoti dārgi un krīzes laikā diez vai to var īstenot. Bet ilgtermiņā – diezgan.

Tālajā 1970. gadā Vanjušina grupa žurnālā "Daba" publicēti dati par to, kas regulē šūnu diferenciāciju, izraisot atšķirības gēnu ekspresijā. Un jūs par to runājāt. Bet, ja katra organisma šūna satur vienu un to pašu genomu, tad katram šūnu tipam ir savs epigenoms, un attiecīgi DNS tiek metilēta atšķirīgi. Ņemot vērā, ka cilvēka organismā ir aptuveni divsimt piecdesmit šūnu veidu, informācijas apjoms var būt kolosāls.

Tāpēc Human Epigenome projektu ir ļoti grūti (kaut arī ne bezcerīgi) īstenot.

Viņš uzskata, ka mazākajām parādībām var būt milzīga ietekme uz cilvēka dzīvi: "Ja vide spēlē tādu lomu mūsu genoma izmaiņā, mums ir jāveido tilts starp bioloģiskajiem un sociālajiem procesiem. Tas pilnībā mainīs to, kā mēs skatāmies uz lietām.

Vai tas viss ir tik nopietni?

Noteikti. Tagad, saistībā ar jaunākajiem atklājumiem epigenētikas jomā, daudzi zinātnieki runā par nepieciešamību kritiski pārdomāt daudzus noteikumus, kas šķita vai nu nesatricināmi, vai uz visiem laikiem noraidīti, un pat par nepieciešamību mainīt bioloģijas pamatparadigmas. Šāda domāšanas revolūcija noteikti var būtiski ietekmēt visus cilvēku dzīves aspektus, sākot ar viņu pasaules uzskatu un dzīvesveidu un beidzot ar atklājumu eksploziju bioloģijā un medicīnā.

Informācija par fenotipu ir ietverta ne tikai genomā, bet arī epigenomā, kas ir plastisks un, mainoties noteiktu vides stimulu ietekmē, var ietekmēt gēnu ekspresiju - PRETRUPA AR MOLEKULĀRĀS BIOLOĢIJAS CENTRĀLO DOGMU, SASKAŅĀ ar UZ KURĀM INFORMĀCIJAS PLŪSMA VAR IET TIKAI NO DNS UZ PROTEĪNIEM, BET NE UZ UZJŪRAS.
Agrīnās ontoģenēzes izraisītās epiģenētiskās izmaiņas var fiksēt ar nospieduma mehānismu un izmainīt visu turpmāko cilvēka likteni (ieskaitot psihotipu, vielmaiņu, noslieci uz slimībām utt.) - ZODIAKA ASTROLOGIJA.
Evolūcijas cēlonis papildus nejaušām izmaiņām (mutācijām), ko izvēlas dabiskā atlase, ir vērstas, adaptīvas izmaiņas (epimutācijas) - RADOŠĀS EVOLUCIJAS JĒDZIENS, ko izstrādājis franču filozofs (Nobela prēmijas laureāts literatūrā, 1927) Anrī BERGSONS.
Epimutācijas var pārnest no senčiem uz pēcnācējiem - IEGŪTO ĪPAŠĪBU MANTOJUMS, LAMARHISMS.

Uz kādiem aktuāliem jautājumiem būs jāatbild tuvākajā nākotnē?

Kā notiek daudzšūnu organisma attīstība, kāds ir signālu raksturs, kas tik precīzi nosaka dažādu ķermeņa orgānu rašanās laiku, uzbūvi un funkcijas?

Vai, ietekmējot epiģenētiskos procesus, iespējams mainīt organismus vēlamajā virzienā?

Vai, koriģējot epiģenētiskos procesus, ir iespējams novērst epiģenētiski noteiktu slimību attīstību, piemēram, diabētu un vēzi?

Kāda ir epiģenētisko mehānismu loma novecošanas procesā, vai ar to palīdzību iespējams pagarināt mūžu?

Vai ir iespējams, ka pašlaik neizprotamie dzīvo sistēmu evolūcijas modeļi (nedarviniskā evolūcija) ir izskaidrojami ar epiģenētisko procesu iesaistīšanos?

Protams, tas ir tikai mans personīgais saraksts, kas citiem pētniekiem var atšķirties.