Кто получил нобелевскую премию по биологии. Ход часов лишь однозвучный

Как работают биологические часы организма. За что дали Нобелевскую премию по медицине в 2017 году

Джефри Холл, Майкл Розбаш и Майкл Янг сайт

Трое американских ученых разделили высшую научную награду за исследования механизма работы внутренних часов в живых организмах

Жизнь на Земле приспособлена к вращению нашей планеты вокруг Солнца. Уже много лет мы знаем о существовании внутри живых организмов, включая людей, биологических часов, которые помогают предвидеть суточный ритм и приспособиться к нему. Но как именно работают эти часы? Американские генетики и хронобиологи смогли заглянуть внутрь этого механизма и пролить свет на его скрытую работу. Их открытия объясняют, как растения, животные и люди приспосабливают свои биологические ритмы, чтобы синхронизироваться с суточным циклом вращения Земли.

Используя плодовых мух в качестве подопытных организмов, лауреаты Нобелевской премии-2017 выделили ген, который контролирует нормальный суточный ритм у живых существ. Также они показали, как этот ген кодирует белок, который накапливается в клетке ночью и распадается в течение дня, заставляя ее тем самым соблюдать этот ритм. Впоследствии они идентифицировали дополнительные белковые компоненты, управляющие механизмом самоподдерживающихся "часов" внутри клетки. И теперь мы знаем, что биологические часы функционируют по одному и тому же принципу как внутри отдельных клеток, так и внутри многоклеточных организмов, например, людей.

Благодаря исключительной точности наши внутренние часы приспосабливают нашу физиологию к таким разным фазам суток – утру, дню, вечеру и ночи. Эти часы регулируют столь важные функции, как поведение, уровень гормонов, сон, температуру тела и метаболизм. Наше самочувствие страдает, когда происходит рассинхронизация внешней среды и внутренних часов. Пример – так называемый джетлаг, возникающий у путешественников, которые перемещаются из одного часового пояса в другой, а потом еще долго не могут приспособиться к сдвигу дня и ночи. Спят в светлое время суток и не могут уснуть в темное. На сегодня существует также много доказательств того, что хроническое несовпадение между образом жизни и естественными биоритмами повышает риск различных заболеваний.

Наши внутренние часы невозможно обмануть

Эксперимент Жан-Жака д"Ортуа де Майрана Нобелевский комитет

Большинство живых организмов четко адаптируются к суточным изменениям окружающей среды. Одним из первых наличие этой адаптации доказал еще в XVIII веке французский астроном Жан-Жак д"Ортуа де Майран. Он наблюдал за кустом мимозы и обнаружил, что ее листья поворачиваются за солнцем в течение дня и закрываются с закатом. Ученый задался вопросом, что бы случилось, если бы растение оказалось в постоянной темноте? Поставив простой эксперимент, исследователь обнаружил, что, независимо от наличия солнечного света, листья подопытной мимозы продолжают совершать свои привычные суточные движения. Как оказалось, у растений есть свои внутренние часы.

Более поздние исследования доказали, что не только растения, но также животные и люди подчиняются работе биологических часов, которые помогают приспособить нашу физиологию к суточным изменениям. Эта адаптация называется циркадным ритмом. Термин происходит от латинских слов circa – "около" и dies – "день". Но то, как именно работают эти биологические часы, долго оставалось загадкой.

Обнаружение "часового гена"

В 1970-е годы американский физик, биолог и психогенетик Сеймур Бензер вместе со своим учеником Рональдом Конопкой исследовал, можно ли выделить гены, которые контролируют циркадный ритм у плодовых мух. Ученым удалось показать, что мутации в неизвестном им гене нарушают этот ритм у подопытных насекомых. Они назвали его геном периода. Но каким образом этот ген влиял на циркадный ритм?

Лауреаты Нобелевской премии за 2017 год также проводили опыты на плодовых мухах. Их целью было открыть механизм работы внутренних часов. В 1984 г. Джефри Холл и Майкл Розбаш, которые тесно сотрудничали друг с другом в стенах Брандейского университета Бостона, а также Майкл Янг из Университета Рокфеллера в Нью-Йорке успешно изолировали ген периода. Холл и Розбаш затем обнаружили, что белок PER, кодирующийся этим геном, накапливается клетками в течение ночи и разрушается днем. Таким образом, уровень этого белка колеблется в течение 24-часового цикла синхронно с циркадным ритмом. Был обнаружен "маятник" внутренних клеточных часов.

Саморегулирующийся часовой механизм

Упрощенная схема работы в клетке белков, которые регулируют циркадный ритм Нобелевский комитет

Следующая ключевая цель заключалась в том, чтобы понять, как эти циркадные колебания могут возникать и поддерживаться. Холл и Розбаш предположили, что белок PER в течение суточного цикла блокирует активность гена периода. Они полагали, что с помощью ингибирующей петли обратной связи белок PER может периодически препятствовать собственному синтезу и тем самым регулировать свой уровень в непрерывном циклическом ритме.

Для построения этой любопытной модели не хватало лишь нескольких элементов. Чтобы заблокировать активность гена периода, белок PER, производящийся в цитоплазме, должен был бы достичь клеточного ядра, где содержится генетический материал. Опыты Холла и Розбаша показывали, что этот белок действительно накапливается в ядре в ночное время суток. Но как он туда попадает? Ответил на этот вопрос в 1994 году Майкл Янг, который открыл второй ключевой "часовой ген", который кодирует белок TIM, необходимый для соблюдения нормального циркадного ритма. В простой и элегантной работе он показал, что когда ТIМ связан с PER, эти два белка способны проникать в клеточное ядро, где они действительно блокируют работу гена периода, чтобы закрыть ингибирующую петлю обратной связи.

Такой регуляторный механизм объяснил, как возникло это колебание уровней клеточного белка, но так и не закрыл все вопросы. К примеру, необходимо было установить, что контролирует частоту суточных колебаний. Чтобы решить эту задачу, Майкл Янг выделил еще один ген, кодирующий белок DBT, – он задерживает накопление белка PER. Таким образом удалось понять, как это колебание регулируется, чтобы максимально точно совпадать с 24-часовым циклом.

Эти открытия, совершенные сегодняшними лауреатами, лежат в основе ключевых принципов функционирования биологических часов. В дальнейшем были обнаружены и другие молекулярные компоненты этого механизма. Они объясняют стабильность его работы и принцип действия. К примеру, Холл, Розбаш и Янг обнаружили дополнительные белки, необходимые для активации гена периода, а также механизм, с помощью которого дневной свет синхронизирует работу биологических часов.

Влияние суточных ритмов на жизнь человека

Циркадный ритм человека Нобелевский комитет

Биологические часы вовлечены во множество аспектов нашей сложной физиологии. Теперь мы знаем, что все многоклеточные организмы, включая людей, используют схожие механизмы, чтобы контролировать циркадные ритмы. Работа большой части наших генов регулируется биологическими часами, следовательно, тщательно настроенный циркадный ритм адаптирует нашу физиологию к разным фазам суток. Благодаря плодотворной работе трех сегодняшних нобелиантов, циркадная биология превратилась в обширную и динамично развивающуюся область исследований, изучающую влияние суточных ритмов на наше здоровье и благополучие. А мы получили еще одно подтверждение тому, что ночью все же лучше спать, даже если ты закоренелая "сова". Это полезнее для здоровья.

Справка

Джефри Холл – родился в 1945 году в Нью-Йорке, США. Докторскую степень получил в 1971 году в Вашингтонском университете (Сиэтл, Вашингон). До 1973 года занимал должность профессора в Калифорнийском технологическом институте (Пасадена, Калифорния). С 1974 года работает в Брандейском университете (Уолтем, Массачусетс). В 2002 году начал сотрудничество с Университетом штата Мэн.

Майкл Розбаш – родился в 1944 году в Канзас-Сити, США. Защитил докторскую в Массачусетском технологическом институте (Кэмбридж, Массачусетс). Следующие три года был докторантом Эдинбургского университета в Шотландии. С 1974 года работает в Брандейском университете (Уолтем, Массачусетс).

Майкл Янг – родился в 1949 году в Майами, США. Закончил докторантуру в Университете Техаса (Остин, Техас) в 1975 году. До 1977 года проходил постдокторантуру в Стэнфордском университете (Пало-Альто, Калифорния). В 1978 году присоединился к преподавательскому составу Университета Рокфеллера в Нью-Йорке.

Перевод материалов Шведской королевской академии наук.

Жизнь на Земле подчиняется ритму, который задаёт вращение планеты вокруг себя и вокруг Солнца. У большинства живых организмов есть внутренние «часы» — механизмы, позволяющие жить сообразно этому ритму. Холл, Росбаш и Янг заглянули в клетку и увидели, как работают биологические часы.

Модельными организмами им служили мушки-дрозофилы. Генетикам удалось вычислить ген, контролирующий ритм жизни насекомых. Оказалось, что он кодирует белок, который накапливается в клетках по ночам и медленно утилизируется днём. Позже обнаружилось еще несколько белков, участвующих в регуляции циркадных ритмов. Сейчас биологам ясно, что механизм, регулирующий распорядок дня, один у всех живых организмов, от растений до людей. Этот механизм управляет активностью, содержанием гормонов, температурой тела и обменом веществ, которые меняются в зависимости от времени суток. Со времени открытий Холла, Росбаша и Янга появилось много данных о том, как резкие или постоянные отклонения образа жизни от заданного «биологическими часами» может быть опасно для здоровья.

Первые доказательства того, что у живых существ есть «чутьё времени» появились еще в XVIII веке: тогда ранцузский натуралист Жан Жак д"Орту де Мэран показал, что мимоза продолжает открывать цветки утром и закрывать вечером, даже находясь в темноте круглые сутки. Дальнейшие исследование показали, что время суток чувствуют не только растения. но и животные, в том числе и люди. Периодическую смену физиологических показателей и поведения в течение суток назвали циркадными ритмами — от лат. circa — круг и dies — день.

В 70-е годы прошлого века Сеймур Бенцер и его ученик Рональд Конопка нашли ген, контролирующий циркадные ритмы у дрозофил, и надвали его period. В 1984 году Джеффри Холл и Майкл Росбаш, работавшие в университете Бранделиса в Бостоне, и Майкл Янг из Рокфеллеровского университета Нью-Йорка, изолировали ген period , а затем Холл и Росбаш выяснили, чем занимается закодированный в нём белок, PER, — а он накапливается в клетке по ночам и тратится весь день, поэтому по его концентрации можно судить о времени суток.

Эта система, как предположили Холл и Росбаш, регулирует сама себя: белок PER блокирует активность гена period, поэтому синтез белка останавливается, как только его становится слишком много, и возобновляется по мере расходования белка. Оставалось только ответить на вопрос о том, как белок попадает в ядро клетки — ведь только там он может влиять на активность гена.

В 1994 году Янг обнаружил второй важный для циркадных ритмов ген — timeless, кодирующий белок TIM, который помогает белку PER преодолевать мембрану ядра и блокировать ген period. Еще один ген, doubletime , оказался ответственен за белок DBT, который замедляет накопление белка PER — так, чтобы цикл его синтеза и пауз между ними растянулся на 24 часа. В последующие годы было открыто много других генов и белков — частей тонкого механизма «биологических часов», в том числе и такие, которые позволяют «подводить стрелки» — белки, активность которых зависит от освещённости.

Циркадные ритмы регулируют самые разные аспекты жизни нашего тела, в том числе и на генетическом уровне: некоторые гены активнее по ночам, некоторые — днём. Благодаря открытиям лауреатов 2017 года биология циркадных ритмов превратилась в обширную научную дисциплину; каждый год пишутся десятки научных работ о том, как устроены «биологические часы» у разных видов, в том числе и человека.

Первая нобелевская премия 2017 года, которую традиционно вручают за достижения в области физиологии и медицины, досталась американским ученым за открытие молекулярного механизма, обеспечивающего все живые существа собственными «биологическими часами». Это тот случай, когда о значимости научных достижений, отмеченных самой престижной премией, может судить буквально каждый: нет человека, который не был бы знаком со сменой ритмов сна и бодрствования. О том, как устроены эти часы и как удалось разобраться в их механизме, читайте в нашем материале.

В прошлом году Нобелевский комитет премии по физиологии и медицине удивил общественность - на фоне повышенного интереса к CRISPR/Cas и онкоиммунологии награду за глубоко фундаментальную работу, сделанную методами классической генетики на пекарских дрожжах. В этот раз комитет снова не пошел на поводу у моды и отметил фундаментальную работу, выполненную на еще более классическом генетическом объекте - дрозофиле. Лауреаты премии Джеффри Холл, Майкл Росбаш и Майкл Янг, работая с мушками, описали молекулярный механизм, лежащий в основании циркадных ритмов - одной из важнейших адаптаций биологических существ к жизни на планете Земля.

Что такое биологические часы?

Циркадные ритмы - результат работы циркадных, или биологических часов. Биологические часы - это не метафора, а цепочка белков и генов, которая замкнута по принципу обратной отрицательной связи и совершает суточные колебания с циклом примерно в 24 часа - в соответствии с продолжительностью земных суток. Эта цепочка довольно консервативна у животных, а принцип устройства часов одинаков у всех живых организмов - у которых они есть. В настоящее время достоверно известно о наличии внутреннего осциллятора у животных, растений, грибов и цианобактерий , хотя у других бактерий тоже обнаруживаются некие ритмические колебания биохимических показателей. К примеру, наличие суточных ритмов предполагается у бактерий, которые формируют микробиом кишечника человека - регулируются они, по всей видимости, метаболитами хозяина.

У подавляющего большинства наземных организмов биологические часы регулируются светом - поэтому они заставляют нас спать ночью, а бодрствовать и принимать пищу днем. При смене светового режима (к примеру, в результате трансатлантического перелета) они подстраиваются под новый режим. У современного человека, который живет в условиях круглосуточного искусственного освещения, циркадные ритмы нередко нарушаются. По данным специалистов из Национальной токсикологической программы США, смещенный на вечернее и ночное время рабочий график чреват для людей серьезным риском для здоровья. Среди нарушений, связанных со сбоем циркадных ритмов, - расстройства сна и пищевого поведения, депрессия, ухудшение иммунитета, повышенная вероятность развития сердечно-сосудистых заболеваний, рака, ожирения и диабета.

Суточный цикл человека: фаза бодрствования начинается с рассветом, когда в организме происходит выброс гормона кортизола. Следствием этого является повышение кровяного давления и высокая концентрация внимания. Лучшая координинация движений и время реакции наблюдаются днем. К вечеру происходит небольшое увеличение температуры тела и давления. Переход к фазе сна регулируется выбросом гормона мелатонина, причиной которого является естественное снижение освещенности. После полуночи в норме наступает фаза самого глубокого сна. За ночь температура тела снижается и к утру достигает минимального значения.

Рассмотрим подробнее устройство биологических часов у млекопитающих. Высший командный центр, или «мастер-часы», расположен в супрахиазматическом ядре гипоталамуса. Информация об освещенности поступает туда через глаза - сетчатка содержит специальные клетки, которые напрямую сообщаются с супрахиазматическим ядром. Нейроны этого ядра отдают команды остальным частям мозга, к примеру, регулируют выработку эпифизом «гормона сна» мелатонина. Несмотря на наличие единого командного центра, собственные часы есть в каждой клетке организма. «Мастер-часы» как раз и нужны для того, чтобы синхронизировать или перенастраивать периферические часы.

Принципиальная схема суточного цикла животных (слева) состоит из фаз сна и бодрствования, совпадающей с фазой питания. Справа показано, как этот цикл реализуется на молекулярном уровне - путем обратной отрицательной регуляции clock-генов

Takahashi JS / Nat Rev Genet. 2017

Ключевыми шестеренками в часах являются активаторы транскрипции CLOCK и BMAL1 и репрессоры PER (от period ) и CRY (от cryptochrome ). Пара CLOCK-BMAL1 активирует экспрессию генов, кодирующих PER (которых у человека три) и CRY (которых у человека два). Происходит это днем и соответствует состоянию бодрствования организма. К вечеру в клетке накапливаются белки PER и CRY, которые поступают в ядро и подавляют активность собственных генов, мешая активаторам. Время жизни этих белков невелико, поэтому их концентрация быстро падает, и к утру CLOCK-BMAL1 снова способны активировать транскрипцию PER и CRY. Так цикл повторяется.

Пара CLOCK-BMAL1 регулирует экспрессию не только пары PER и CRY. Среди их мишеней имеется также пара белков, которые подавляют активность самих CLOCK и BMAL1, а также три фактора транскрипции, контролирующих множество других генов, которые не относятся непосредственно к работе часов. Ритмичные колебания концентраций регуляторных белков приводят к тому, что суточной регуляции оказываются подвержены от 5 до 20 процентов генов млекопитающих.

Причем здесь мухи?

Почти все упомянутые гены и весь механизм в целом был описан на примере мушки-дрозофилы - этим занимались американские ученые, в том числе и нынешние лауреаты Нобелевской премии: Джеффри Холл, Майкл Росбаш и Майкл Янг.

Жизнь дрозофилы, начиная со стадии вылупления из куколки, строго регулируется биологическими часами. Мушки летают, кормятся и спариваются только днем, а ночью «спят». Кроме того, в течение первой половины ХХ века дрозофила была основным модельным объектом для генетиков, поэтому ко второй его половине у ученых накопился достаточный инструментарий для изучения мушиных генов.

Первые мутации в генах, связанных с циркадными ритмами, были описаны в 1971 году в статье Рональда Конопки и Сеймура Бензера, которые работали в Калифорнийском технологическом институте. Путем случайного мутагенеза исследователям удалось получить три линии мух с нарушением циркадного цикла: для одних мух в сутках как будто было 28 часов (мутация per L ), для других - 19 (per S ), а мухи из третьей группы вообще не имели никакой периодичности в поведении (per 0 ). Все три мутации попадали в один и тот же участок ДНК, который авторы назвали period .

В середине 80-х годов ген period был независимо выделен и описан в двух лабораториях - лаборатории Майкла Янга в университете Рокфеллера и в университете Брандейса, где работали Росбаш и Холл. В дальнейшем все трое не теряли интереса к этой тематике, дополняя исследования друг друга. Ученые установили, что введение нормальной копии гена в мозг «аритмичных» мух с мутацией per 0 восстанавливает их циркадный ритм. Дальнейшие исследования показали, что увеличение копий этого гена сокращает суточный цикл, а мутации, приводящие к снижению активности белка PER, - удлиняют.

В начале 90-х сотрудники Янга получили мух с мутацией timeless (tim ). Белок TIM был идентифицирован как партнер PER по регуляции циркадных ритмов дрозофилы. Надо уточнить, что у млекопитающих этот белок не работает - его функцию выполняет упомянутый выше CRY. Пара PER-TIM выполняет у мух ту же функцию, что у людей пара PER-CRY - в основном подавляет собственную транскрипцию. Продолжая анализировать аритмичных мутантов, Холл и Росбаш обнаружили гены clock и cycle - последний является мушиным аналогом фактора BMAL1 и в паре с белком CLOCK активирует экспрессию генов per и tim . По результатам исследований Холл и Росбаш предложили модель обратной отрицательной регуляции, которая и принята в настоящее время.

Помимо основных белков, задействованных в процессе формирования суточного ритма, в лаборатории Янга был открыт ген «тонкой настройки» часов - doubletime (dbt), продукт которого регулирует активность PER и TIM.

Отдельно стоит сказать про открытие белка CRY, который у млекопитающих заменяет TIM. Этот белок есть и у дрозофилы, и описан он был именно на мухах. Оказалось, что если мух перед наступлением темноты осветить ярким светом, циркадный цикл у них немного смещается (судя по всему, так же это работает и у людей). Сотрудники Холла и Росбаша обнаружили, что белок TIM является светочувствительным и быстро разрушается даже в результате короткого светового импульса. В поисках объяснения феномена ученые идентифицировали мутацию cry baby , которая отменяла эффект освещения. Детальное изучение мушиного гена cry (от cryptochrome ) показало, что он очень похож на уже известные к тому моменту циркадные фоторецепторы растений. Оказалось, что белок CRY воспринимает свет, связывается с TIM и способствует разрушению последнего, таким образом продлевая фазу «бодрствования». У млекопитающих, по-видимому, CRY выполняет функцию TIM и не является фоторецептором, однако на мышах было показано, что выключение CRY, так же как у мух, приводит к фазовому сдвигу в цикле «сон-бодрствование».

Нобелевская премия в области физиологии и медицины в 2017 г. присуждена за открытие генов, определяющих работу биологических часов – внутриклеточного механизма, который управляет циклическими колебаниями биологических процессов, связанных со сменой дня и ночи. Суточные или присущи всем живым организмам, от цианобактерий до высших животных.

Безусловно, любой научный результат, получивший такое мировое признание, опирается на достижения предшественников. Впервые представление о биологических часах возникло еще в XVII в., когда французский астроном Жан Жак де Меран обнаружил, что суточный ритм движения листьев растений не исчезает даже в темноте: он жестко «запрограммирован», а не обусловлен действием окружающей среды.

С этого момента и началось изучение феномена биологических часов. Оказалось, что почти во всех живых организмах протекают циклические процессы с суточным или околосуточным периодом. И даже при отсутствии главного внешнего фактора синхронизации – смены дня и ночи, организмы продолжают жить по суточному ритму, хотя период этого ритма может быть больше/меньше продолжительности суток в зависимости от индивидуальных особенностей.

Генетическая основа биологических часов была впервые установлена в 1970-х гг., когда у плодовой мушки был открыт ген Per (от period). Авторы этого открытия, Сеймур Бензер и его ученик Рональд Конопка из Калифорнийского технологического института, провели масштабный эксперимент, работая с сотнями лабораторных линий мух, полученных с помощью химического мутагенеза. Ученые заметили, что при одинаковом периоде освещения у некоторых мух период суточного ритма сна и бодрствования становился либо существенно меньше обычных суток (19 ч), либо больше (28 ч); кроме того, была обнаружена «аритмиков» с полностью асинхронным циклом. Пытаясь идентифицировать гены, контролирующие циркадный ритм у дрозофил, ученые продемонстрировали, что нарушения этого ритма связаны с мутациями неизвестного гена или группы генов.

Таким образом будущие лауреаты Нобелевской премии Холл, Росбаш и Янг уже имели в своем распоряжении линии мух с генетически обусловленными изменениями периода сна и бодрствования. В 1984 г. эти ученые выделили и секвенировали искомый ген Per и выяснили, что уровень кодируемого им белка меняется с суточной периодичностью, достигая пика в ночное время и снижаясь днем.

Это открытие дало новый толчок к исследованиям, цель которых – понять, почему механизмы циркадных ритмов работают именно так, а не иначе, почему у разных индивидуумов суточный период может различаться, но при этом оказывается устойчив к действию внешних факторов, таких как температура (Pittendrich, 1960). Так, работы, выполненные на цианобактериях (сине-зеленых водорослях), показали, что с повышением температуры на 10 ºС суточный период их циклических метаболических процессов меняется всего на 10–15%, тогда как по законам химической кинетики это изменение должно быть больше почти на порядок! Этот факт стал настоящим вызовом, так как все биохимические реакции должны подчиняться правилам химической кинетики.

Сейчас ученые сошлись во мнении, что ритм циклических процессов остается достаточно стабильным потому, что суточный цикл определяется не одним геном. В 1994 г. Янг открыл у дрозофилы ген Tim, кодирующий белок, участвующий в регуляции уровня белка PER по принципу обратной связи. При повышении температуры возрастает наработка не только белков, участвующих в формировании циркадного цикла, но и других белков, которые его тормозят, в результате работа биологических часов не сбивается.

Базовые механизмы циркадных ритмов на сегодня достаточно изучены, хотя многие детали так и остались необъясненными. Так, непонятно, каким образом в одном организме могут одновременно сосуществовать несколько «часов»: как реализуются процессы, идущие с разным периодом? Например, в экспериментах, когда люди жили в помещениях или в пещере, не получая информации о смене дня и ночи, их температура тела, секреция стероидных гормонов и другие физиологические параметры циклировали с периодом около 25 ч. При этом периоды сна и бодрствования могли варьировать от 15 до 60 ч. (Wever, 1975).

Изучение циркадных ритмов важно и для понимания функционирования организма в экстремальных условиях, например, в Арктике, где в условиях полярного дня и ночи не действуют естественные факторы синхронизации суточных ритмов. Существуют убедительные данные, что при долгом пребывании в таких условиях у человека существенно изменяются суточные ритмы целого ряда функций (Мошкин, 1984). Сейчас мы осознаем, что этот фактор может заметно влиять на здоровье человека, и знания о молекулярной основе циркадных ритмов должны помочь при определении вариантов генов, которые будут «полезны» при работе в полярных условиях.

Но знания о биоритмах важны не только для полярников. Циркадные ритмы влияют на наши обменные процессы, работу иммунной системы и процесс воспаления, на кровяное давление, температуру тела, функции мозга и многое другое. От времени суток зависит эффективность некоторых лекарств и их побочные эффекты. При вынужденном несоответствии внутренних и внешних «часов» (например, из-за широтного перелета или работы в ночную смену) могут наблюдаться разнообразные дисфункции организма, от расстройства желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы до депрессии, при этом также повышается риск развития онкологических заболеваний.

Литература

PITTENDRIGH C.S. Circadian rhythms and the circadian organization of living systems.Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 1960;25:159-84.

Wever, R. (1975). "The circadian multi-oscillator system of man". Int J Chronobiol. 3 (1): 19–55.

Мошкин М.П. Влияние естественного светового режима на биоритмы полярников // Физиология человека. 1984, 10(1): 126-129.

Подготовила Татьяна Морозова

Нобелевский комитет сегодня определился с лауреатами премии по физиологии и медицине 2017 года. В этом году премия снова отправится в США: награду разделили Майкл Янг из Рокфеллеровского университета в Нью-Йорке, Майкл Росбаш из Университета Брэндейса и Джеффри Холл из Университета штата Мэн. Согласно решению Нобелевского комитета, эти исследователи награждены «за открытия молекулярных механизмов, контролирующих циркадные ритмы»..

Нужно сказать, что за всю 117-летнюю историю Нобелевской премии это, пожалуй, первая премия за изучение цикла «сон-бодрствование», как и вообще за что-либо связанное с сном. Не получил премию знаменитый сомнолог Натаниэль Клейтман, а совершивший самое выдающееся открытие в этой области Юджин Азеринский, открывший REM-сон (REM - rapid eye movement, фаза быстрого сна), вообще получил за свое достижение лишь степень PhD. Неудивительно, что в многочисленных прогнозах (о них мы в своей заметке) звучали какие угодно фамилии и какие угодно темы исследований, но не те, которые привлекли внимание Нобелевского комитета.

За что дали премию?

Итак, что же такое циркадные ритмы и что конкретно открыли лауреаты, которые, по словам секретаря Нобелевского комитета, встретили известие о награде словами «Are you kidding me?».

Джеффри Холл, Майкл Росбаш, Майкл Янг

Circa diem с латинского переводится как «вокруг дня». Так уж сложилось, что мы живем на планете Земля, на которой день сменяется ночью. И в ходе приспособления к разным условиям дня и ночи у организмов и появились внутренние биологические часы - ритмы биохимической и физиологической активности организма. Показать, что у этих ритмов исключительно внутренняя природа, удалось только в 1980-х, отправив на орбиту грибы Neurospora crassa . Тогда стало ясно, что циркадные ритмы не зависят от внешних световых или других геофизических сигналов.

Генетический механизм циркадных ритмов обнаружили в 1960–1970-х годах Сеймур Бензер и Рональд Конопка, которые изучали мутантные линии дрозофил с отличающимися циркадными ритмами: у мушек дикого типа колебания циркадного ритма имели период 24 часа, у одних мутантов - 19 часов, у других - 29 часов, а у третьих ритм вообще отсутствовал. Оказалось, что ритмы регулируются геном PER - period . Следующий шаг, который помог понять, как появляются и поддерживаются такие колебания циркадного ритма, сделали нынешние лауреаты.

Саморегулирующийся часовой механизм

Джеффри Холл и Майкл Росбаш предположили, что кодируемый геном period белок PER блокирует работу собственного гена, и такая петля обратной связи позволяет белку предотвращать собственный синтез и циклически, непрерывно регулировать свой уровень в клетках.

Картинка показывает последовательность событий за 24 часа колебаний. Когда ген активен, производится м-РНК PER. Она выходит из ядра в цитоплазму, становясь матрицей для производства белка PER. Белок PER накапливается в ядре клетки, когда активность гена period заблокирована. Это и замыкает петлю обратной связи.

Модель была очень привлекательной, но для полной картины не хватало нескольких деталей паззла. Чтобы заблокировать активность гена, белку нужно пробраться в ядро клетки, где хранится генетический материал. Джеффри Холл и Майкл Росбаш показали, что белок PER накапливается в ядре за ночь, но не понимали, как ему удается попадать туда. В 1994 году Майкл Янг открыл второй ген циркадного ритма, timeless (англ. «безвременный»). Он кодирует белок TIM, который нужен для нормальной работы наших внутренних часов. В своем изящном эксперименте Янг продемонстрировал, что, только связавшись друг с другом, TIM и PER в паре могут проникнуть в ядро клетки, где они и блокируют ген period .

Упрощенная иллюстрация молекулярных компонентов циркадных ритмов

Такой механизм обратной связи объяснил причину появления колебаний, но было непонятно, что же контролирует их частоту. Майкл Янг нашел другой ген, doubletime . В нем «записан» белок DBT, который может задержать накапливание белка PER. Так и происходит «отладка» колебаний, чтобы они совпадали с суточным циклом. Эти открытия совершили переворот в нашем понимании ключевых механизмов биологических часов человека. В течение последующих лет были найдены и другие белки, которые влияют на этот механизм и поддерживают его стабильную работу.

Например, лауреаты этого года обнаружили дополнительные белки, которые заставляют ген period работать, и белки, с помощью которых свет синхронизирует биологические часы (или при резкой смене часовых поясов вызывает джетлаг).

О премии

Напомним, что Нобелевская премия по физиологии и медицине (стоит заметить, что в оригинальном названии на месте «и» звучит предлог «или») - одна из пяти премий, определенных завещанием Альфреда Нобеля 1895 года и, если следовать букве документа, должна ежегодно вручаться «за открытие или изобретение в области физиологии и медицины», сделанное в предыдущий год и принесшее максимальную пользу человечеству. Впрочем, «принцип прошлого года» не соблюдался, кажется, почти никогда.

Сейчас премия по физиологии и медицине традиционно присуждается в самом начале нобелевской недели, в первый понедельник октября. Впервые ее вручили в 1901 году за создание сывороточной терапии дифтерии. Всего за всю историю премия была вручена 108 раз, в девяти случаях: в 1915, 1916, 1917, 1918, 1921, 1925, 1940, 1941 и 1942 годах - премия не присуждалась.

За 1901–2017 годы премия присуждена 214 ученым, дюжина из которых - женщины. Пока что не было случая, чтобы кто-то получил премию по медицине дважды, хотя случаи, когда номинировали уже действующего лауреата, были (например, наш ). Если не учитывать премию 2017 года, то средний возраст лауреата составил 58 лет. Самым молодым нобелиатом в области физиологии и медицины стал лауреат 1923 года Фредерик Бантинг (премия за открытие инсулина, возраст - 32 года), самым пожилым - лауреат 1966 года Пейтон Роус (премия за открытие онкогенных вирусов, возраст - 87 лет).