Изобретение пенициллина. Медицина до изобретения пенициллина

Пенициллин - легендарный препарат. С него началась эра антибиотиков, которые спасли миллионы человеческих жизней. До сих пор данное средство используется в терапии некоторых инфекций. Сегодня антибиотики модно ругать, приписывая им все мыслимые и немыслимые недостатки. Но с появлением пенициллина мир изменился навсегда и, безусловно, стал лучше.

Кто открыл Пенициллин?

В начале XX века средство для борьбы с инфекциями стало вящей необходимостью. Население росло, особенно в промышленных городах. И при такой скученности любая инфекция грозила масштабной эпидемией.

Ученые уже знали многое о бактериях, были выделены и изучены возбудители наиболее распространенных и опасных заболеваний, применялись и некоторые препараты. Но по-настоящему эффективного лекарства - не существовало.

В конце 20-х годов прошлого века (1881 - 1955 гг.) активно изучал патогенные микроорганизмы, в том числе, стафилококки - причину множества заболеваний.

История открытия

В литературе, в том числе художественной, красочно описано, что шотландский ученый был неаккуратен и не деактивировал культуры бактерий сразу же, после работы с ними. И однажды он заметил, что выросшая плесень растворила колонии в одной из чашек Петри.

Нужно понимать, что это была не обычная плесень, а занесенная из соседней лаборатории. Выяснилось, что она относится к роду Penicillium (пенициллум). По поводу ее разновидности были сомнения, но специалисты определили, что это penicillium notatum .

Флеминг начал выращивать данный грибок в бутылях с питательным бульоном и проводить испытания. Выяснилось, что даже при сильном разведении, этот антисептик способен подавлять рост и размножение не только стафилококка, но и других патогенных кокков (гонококка, пневмококка), дифтерийной палочки. В то же время, холерные вирионы, возбудители тифа и паратифа не реагировали на действие penicillium notatum.

Но главные вопросы заключались в том, как выделить чистое вещество, уничтожающее бактерии, как сохранить надолго его активность? - Ответа на них не было. Флеминг пытался использовать бульон местно - для обработки гнойных ран, для закапывания в глаза и в нос (при , ринитах). Но массированные исследования зашли в тупик.

В 40-х годах попытки выделить чистый пенициллин продолжила так называемая Оксфордская группа микробиологов. Хоуард Уолтер Флори и Эрнест Чейн получили порошок, который можно было разводить и делать инъекции.

Исследования подхлестнула Вторая Мировая Война. В 1941 году к исследованиям подключились американцы, которые изобрели более эффективную технологию получения пенициллина. Это лекарство было необходимо на фронтах, где любое ранение и даже просто ссадина грозили заражением крови и смертью.

Советское правительство обратилось к союзникам с просьбой предоставить новое лекарство, но не получило ответа. Тогда собственную работу начал Институт Экспериментальной Медицины во главе с З. В. Ермольевой . Было исследовано несколько десятков вариантов грибка Penicillium и выделен наиболее активный - Penicillium crustosum . В 1943 году отечественный «пенициллин-крустозин» начали выпускать в промышленных масштабах.

Этот препарат оказался эффективнее американского. Сам Флори посетил Москву, чтобы убедиться в этом. Он, тоже, захотел получить исходную культуру нашего антибиотика. Ему не отказали, но выдали уже известный на западе Penicillium notatum.

Современное понятие об антибиотиках

Противомикробные лекарства сегодня подразделяют на множество групп. По способу производства их делят на:

1. Биосинтетические - природные - их выделяют из культур микроорганизмов;
2. Полусинтетические - их получают путем химической модификации веществ, выделяемых микроорганизмами.

Широко используется классификация по химическому составу:

• β-лактамные - пенициллин, цефалоспорин и т.д.;
• Макролиды - эритромицин и т.д.;
• Тетрациклины и так далее.

Делят антибиотики и по спектру действия: широкого спектра, узкого спектра. По преимущественному эффекту:

1. бактериостатические - останавливают деление бактерий;
2. бактерицидные - уничтожают взрослые формы бактерий.

Современный пенициллин и природные антибиотики

Сегодня родоначальник всех антибиотиков называется бензилпенициллин . Это β-лактамный природный препарат бактерицидного действия. В чистом виде он не отличается широким спектром действия. К нему чувствительны некоторые виды грамотрицательных бактерий, анаэробов, спирохет и некоторые другие возбудители.

Именно к природным пенициллинам можно отнести большинство «претензий», которые сейчас любят предъявлять ко всем антибиотикам:

1. Они часто вызывают аллергию - реакции немедленного и замедленного типа. Причем, это относится к любым средствам, в которых присутствует пенициллин, включая косметику и пищевые продукты.
2. Описано и токсическое действие пенициллинов на нервную систему, слизистые (возникают воспаления), почки.
3. При подавлении одних микроорганизмов могут чрезвычайно размножиться другие. Так возникают суперинфекции - например, .
4. Это лекарство необходимо вводить в уколах - в желудке он разрушается. Кроме того, препарат быстро выводится, что требует частых инъекций.
5. Многие штаммы микроорганизмов имеют или вырабатывают устойчивость к его действию. Зачастую в этом виноваты люди, которые неправильно используют антибиотик.

Но важно понимать, что такой (и более широкий) список нежелательных эффектов пенициллинов появился благодаря их прекрасной изученности. Все эти недостатки не делают данный препарат «ядовитым» и не перекрывают очевидной пользы, которую он до сих пор приносит пациентам.

Достаточно сказать, что всеми международными медицинскими организациями признана возможность лечения пенициллином беременных женщин.

Для расширения спектра действия природного антибиотика его комбинируют с веществами, уничтожающими защиту бактерий - ингибиторы β-лактамаз (сульбактам, клавулоновую кислоту и т.д.). Разработаны и формы пролонгированного действия.

Преодолеть недостатки природного пенициллина помогают современные полусинтетические модификации.

Антибиотики группы пенициллинов

Природные пенициллины:

• бензилпенициллин (пенициллин G);
• феноксиметилпенициллин (пенициллин V);
• бензатина бензилпенициллин;
• бензилпенициллин прокаин;
• бензатина феноксиметилпенициллин.

Полусинтетические пенициллины:

Расширенного спектра действия -

Против синегнойной палочки -

• Тикарциллин;
• Азлоциллин;
• Пиперациллин;

Против стафилококка -

• Оксациллин;

Комбинированные с ингибиторами бета-лактамаз -

• Ампициллин/сульбактам.

Как разводить пенициллин

При каждом назначении антибиотика - врач должен указать точные дозы и кратность разведения. Попытки «угадать» их самостоятельно приведут к тяжелым последствиям.

Стандартом разведения пенициллина является 100 000 ЕД на 1 мл растворителя (им может служить стерильная вода для инъекций или физраствор). Для разных препаратов рекомендованы разные растворители.

Для процедуры вам потребуется 2 шприца (или 2 иглы) - для разведения и для инъекции.

1. Соблюдая правила асептики и антисептики, вскройте ампулу с растворителем и наберите нужное количество жидкости.
2. Проколите иглой под углом 90 градусов резиновую крышечку флакона с порошком пенициллина. Кончик иглы должен показаться с внутренней стороны крышечки не более, чем на 2 мм. Введите растворитель (нужное количество) во флакон. Отсоедините шприц от иглы.
3. Встряхните флакон до полного растворения порошка. Наденьте шприц на иглу. Переверните флакон вверх донышком и наберите в шприц нужную дозу лекарства. Снимите флакон с иглы.
4. Смените иглу на новую - стерильную, закрытую колпачком. Сделайте укол.

Нужно готовить препарат непосредственно перед уколом - активность пенициллина в растворе резко снижается.

Сколько случайностей привело к открытию одного из самых действенных лекарств XX века и как этому помогли окно лаборатории и стена бомбоубежища, читайте в рубрике «История науки».

13 сентября 1929 года шотландский бактериолог Александр Флеминг на заседании Медицинского исследовательского клуба при больнице св. Марии Лондонского университета впервые сообщил о том, что открыл первый антибиотик - пенициллин. Впоследствии признавали, что пенициллин стал одним из самых великих медицинских открытий двадцатого века, а этот век и без того был весьма богат на открытия в медицине. Как бы там ни было, в 1945 году Флеминг стал одним из лауреатов Нобелевской премии, присужденной именно за открытие пенициллина.

В своей Нобелевской речи Флеминг тогда заявил: «Говорят, что я изобрел пенициллин. Но ни один человек не мог его изобрести, потому что это вещество создано природой. Я не изобретал пенициллин, я всего лишь обратил на него внимание людей и дал ему название». На самом деле ситуация с пенициллином еще интереснее: похоже, что природе пришлось изрядно потрудиться и устроить целую сеть случайностей, чтобы заставить людей, в первую очередь самого Флеминга, открыть это вещество.

Начать нужно с того, что Флеминг стал врачом отчасти благодаря случайности. Учитывая весь спектр его талантов, наш герой вполне мог выбрать и другое научное направление, даже заняться искусством (с детства он увлекался живописью) или стать военным. По совету старшего брата он выбрал медицину и подал документы на национальный конкурс для поступления в медицинскую школу при больнице св. Марии. Получив на экзамене высшие баллы и став хирургом по окончании обучения, Флеминг связал с этой больницей всю свою оставшуюся жизнь.

Александр Флеминг

Imperial War Museums/Wikimedia Commons

Он стал работать в лаборатории исследования ран и проявил свои таланты исследователя, показав, что карболовая кислота, в то время широко применявшаяся для обработки открытых ран, не подходит в качестве антисептика. Дело в том, что она убивает создающие в организме защитный барьер лейкоциты и в конечном счете способствует выживанию в тканях болезнетворных бактерий.

Следующая случайность произошла с Флемингом в 1922 году, когда он открыл фермент, впоследствии названный лизоцимом. Этот фермент убивал некоторые бактерии, не причиняя вреда здоровым тканям. Случайность здесь заключалась в том, что ученый был не слишком-то аккуратен и не очень любил приводить в порядок свой лабораторный стол. Однажды, будучи простужен, он чихнул в чашку Петри, где выращивал бактерии в питательной среде, и не продезинфицировал ее, как того требовали правила. Через несколько дней по цвету остатков в этой чашке он обнаружил, что в местах, куда попала его слюна, бактерии были уничтожены.

Плесневелый грибок, содержащий пенициллин

Wikimedia Commons

Правда, в качестве антисептика лизоцим работал не слишком удачно: на большинство бактерий он действовал очень медленно, поэтому Флеминг поначалу стал использовать лизоцим при написании авангардных картин, где разные цвета на полотне создавались различными бактериями. Чтобы эти бактерии не переползали с одного цветового пятна на другое, он обрабатывал лизоцимом границы таких пятен.

Впрочем, в лаборатории Флеминг больше думал о поисках хорошего антисептика, чем о своей живописи. И в 1928 году история с его неаккуратностью повторилась. Каким-то чудом в одну из его не продезинфицированных чашек Петри, где он высеивал колонию золотистого стафилококка, попала плесень из соседней лаборатории - довольно редкий плесневый грибок Penicillium notatum . Через пару дней она растворила высеянную культуру, и там, где она попала в чашку, вместо желтой мутной массы виднелись капли, похожие на росу.

Здесь Флеминга озарило: он предположил, что смертоносное влияние на бактерии оказал плесневый грибок. Это предположение подтвердилось, и ученый получил из этого грибка вещество интенсивного желтого цвета, которое он и назвал пенициллином.

Обнаружилось, что даже разведенный в 500-800 раз пенициллин подавлял рост не только стафилококков, но также и стрептококков, пневмококков, гонококков, дифтерийной палочки и бацилл сибирской язвы, но не действовал на кишечную палочку, тифозную палочку и возбудителей гриппа, паратифа, холеры. Чрезвычайно важным открытием было отсутствие вредного влияния пенициллина на лейкоциты человека даже в дозах, во много раз превышающих губительную для стафилококков дозу. Это означало, что пенициллин для людей безвреден.

На изучение свойств открытого им вещества Флеминг потратил около года, и, хотя в чистом виде так и не сумел его получить, он все же решил рассказать о нем коллегам.

Настоящим антибиотиком пенициллин Флеминга стал значительно позже, после того как его исследования в 1938 году продолжили профессор Оксфордского университета, патолог и биохимик Говард Флори и химик Эрнст Борис Чейн, эмигрировавший из Германии после прихода к власти нацистов. Спустя год попыток ученым удалось сделать то, что не удалось Флемингу, - получить первые 100 миллиграмм чистого пенициллина. Однако грибок, из которого пенициллин был получен, оказался слишком капризным, требовалось найти ему более «послушную» и эффективную замену.

Говард Флори и Эрнст Борис Чейн

Wikimedia Commons

Для этой цели Чейн привлек к работе других специалистов: бактериологов, химиков и врачей. Была сформирована так называемая Оксфордская группа. Работа группы оказалась удачной, и в 1941 году пенициллин впервые спас от верной смерти человека с заражением крови - им стал 15-летний подросток.

Разгоревшаяся к тому времени война не позволила наладить в Англии массовое производство пенициллина, и летом 1941 года Оксфордская группа отправилась совершенствовать технологию в США. На экстракте американской кукурузы выход пенициллина увеличился в 20 раз. Затем решили поискать новые штаммы плесени, более продуктивные, чем Penicillium notatum , когда-то прилетевший в окно Флемингу. В лабораторию группы стали поступать образцы плесеней со всего мира. Группа также пополнилась Мэри Хант, которую вскоре прозвали «Заплесневелой Мэри», ведь она закупала на рынке все заплесневелые продукты. Случилось так, что именно она принесла с рынка гнилую дыню, в которой и был найден тот высокопродуктивный штамм, который ученые и искали, - P. Chrysogenum .

На основе этого штамма была разработана технология массового производства пенициллина. В 1945 году выпуск этого лекарства достиг 15 тонн в год, а в 1950-м - 150 тонн.

Механизм действия пенициллинов оказался весьма сложным, и только в 1957 году его прояснил американский исследователь Джеймс Парк, который открыл нуклеотид, подавляющий рост клеточной стенки многих микробов.

Модель химической структуры пенициллина

Wikimedia Commons

Дальнейшие исследования показали и главный недостаток пенициллинов: болезнетворные микроорганизмы быстро привыкали к их присутствию. Так, если в 1945 году гонорея полностью излечивалась одной-единственной инъекцией пенициллина в 300 тысяч единиц, то в начале семидесятых для этого нужен был курс в десять раз более мощных инъекций. По состоянию же на 1998 год 78% гонококков развили устойчивость к антибиотикам группы пенициллина. По этой причине любой антибиотик был и остается главным лекарством XX века. В XXI веке ученые стоят перед проблемой создания нового лекарства, к которому микробы привыкнуть уже не смогут.

Любопытна судьба рождения пенициллина в СССР. В 1941 году разведка получила сведения о том, что в Англии создается чудодейственный антимикробный препарат на основе какого-то вида плесневых грибков. Тут же у нас начались работы в этом направлении, и уже в 1942 году микробиолог Зинаида Ермольева получила пенициллин из плесени Penicillium crustosum , взятой со стены одного из бомбоубежищ Москвы. В 1944 году препарат был с успехом опробован на раненых солдатах.

Зинаида Ермольева

Wikimedia Commons

Однако советский пенициллин, при всей значительности этого результата, был несовершенен и не мог производиться в необходимых для фронта количествах. К тому же у пациентов из-за него сильно повышалась температура, тогда как западный пенициллин никаких побочных последствий не вызывал. Купить в США технологии массового производства этого «лекарства века» не представлялось возможным, поскольку за океаном существовал запрет на продажу любых технологий, связанных с пенициллином.

Ситуацию тогда спас Эрнст Чейн, который был автором английского патента на получение пенициллина. Он предложил свою помощь Советскому Союзу, и в 1948 году с его помощью наши ученые сумели разработать необходимую технологию, по которой один из московских фармацевтических заводов тут же стал производить лекарство.

В 1945 году Александр Флеминг, Говард Флори и Эрнст Борис Чейн были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине. В Нобелевской лекции Флеминг отметил, что «феноменальный успех пенициллина привел к интенсивному изучению антибактериальных свойств плесеней и других низших представителей растительного мира. Лишь немногие из них обладают такими свойствами».

В оставшиеся десять лет жизни ученый был удостоен 25 почетных степеней, 26 медалей, 18 премий, 30 наград и почетного членства в 89 академиях наук и научных обществах.

11 марта 1955 года Флеминг умер от инфаркта миокарда. Его похоронили в соборе Св. Павла в Лондоне - рядом с самыми почитаемыми британцами. В Греции, где бывал ученый, в день его смерти объявили национальный траур. А в испанской Барселоне все цветочницы города высыпали охапки цветов из своих корзин к мемориальной доске с именем великого бактериолога и врача.

Написал о том, как в СССР норовили едва ли не все великие изобретения человечества, включая паровоз, лампу накаливания, воздушный шар, велосипед и др., приписать российским изобретателям. Но справедливости ради надо сказать, что в некоторых случаях подобные утверждения преследовали сугубо практические цели, примером чего может послужить история с пенициллином.

13 сентября 1929 года на заседании медицинского исследовательского клуба при Лондонском университете скромный микробиолог больницы св. Марии Александр Флеминг сообщил о терапевтический свойствах плесени. Этот день принято считать днем рождения пенициллина, однако на доклад Флеминга в ту пору мало кто обратил внимание. И на это были веские причины. Упоминания о лечении гнойных заболеваний плесенью встречались еще в трудах Авиценны (XI век) и Филиппа фон Гогенгейма, известного под именем Парацельс (XVI век), но проблема была в том, как выделить из плесени то вещество, благодаря которому проявляются ее чудодейственные свойства.

Трижды по просьбе Флеминга биохимики приступали к очистке вещества от посторонних примесей, но неудачно: хрупкая молекула разрушалась, утрачивая свои свойства. Решить эту задачу удалось лишь в 1938 году группе ученых Оксфордского университета, получивших на проведение исследований грант в размере $5 тысяч от фонда Рокфеллера. Возглавлял эту группу профессор Говард Флори, но считается, что ее мозговым центром был талантливый биохимик, внук могилевского портного Эрнст Чейн. Впрочем, некоторые эксперты полагают, что успех был достигнут в основном благодаря третьему члену группы, замечательному конструктору Норману Хитли, который с успехом использовал новейшие для того времени технологии лиофилизации (выпаривание посредством низких температур). Убедившись в том, что оксфордской группе удалось очистить пенициллин, Александр Флеминг воскликнул: «Да, вы сумели обработать мое вещество! Вот с такими учеными-химиками я мечтал работать в 1929 году».

Но на этом история пенициллина не закончилась. Наладить массовое производство лекарства в Англии, ежедневно подвергавшейся бомбардировкам, не было никакой возможности. Осенью 1941 года Флори и Хитли отправились в Америку, где предложили технологию производства пенициллина председателю научно-исследовательского медицинского совета США Альфреду Ричардсу. Тот немедленно связался с президентом Рузвельтом, который согласился финансировать программу. Американцы подошли к делу со свойственным им размахом — пенициллиновая программа в миниатюре напоминала «Манхэттенский проект» по созданию атомной бомбы. Все работы были строго засекречены, к делу привлечены ведущие ученые, конструкторы и промышленники. В результате американцам удалось разработать эффективную технологию глубинного брожения. Первый завод стоимостью $200 млн. был построен ударными темпами менее чем за год. Вслед за этим в США и Канаде были построены новые заводы. Производство пенициллина росло как на дрожжах: июнь 1943 года — 0,4 млрд. единиц, сентябрь — 1,8 млрд., декабрь — 9,2 млрд., март 1944 года — 40 млрд. единиц. Уже в марте 1945 года пенициллин появился в американских аптеках.

Лишь когда из США начали поступать сенсационные известия об исцелениях, а вслед за ними появился сам препарат, в Англии спохватились, обнаружив, что используемая технология поверхностного брожения плесени мало того что не дает достаточного количества пенициллина, да вдобавок он получается значительно дороже американского. За технологию и оборудование, которые англичане попросили передать им, американцы заломили огромные деньги. Пришлось ставить зарвавшихся заокеанских друзей на место. С помощью нескольких публикаций в прессе англичане доказали всему миру свой приоритет в изобретении пенициллина. Для убедительности шустрые репортеры даже кое-что присочинили. До сих пор ходит байка о том, что микробиолог Флеминг был таким неряхой, что у него в лабораторной посуде заводилась
плесень.

В СССР тоже попытались было позаимствовать у американцев эту технологию, но неудачно. Заместитель наркома здравоохранения СССР А.Г.Натрадзе рассказывал: «Мы направили за границу делегацию для закупки лицензии на производство пенициллина глубинным способом. Они заломили очень большую цену — $10 млн. Мы посоветовались с министром внешней торговли А.И.Микояном и дали согласие на закупку. Тогда они нам сообщили, что ошиблись в расчетах и что цена будет $20 млн. Мы снова обсудили вопрос с правительством и решили заплатить и эту цену. Потом они сообщили, что не продадут нам лицензию и за $30 млн».

Что оставалось делать в этих условиях? Последовать примеру англичан и доказать свой приоритет в открытии пенициллина. Первым делом подняли архивы и выяснили, что еще в 1871 году на лечебные свойства плесени указали российские врачи Вячеслав Манассеин и Алексей Полотебнов. Кроме того, советские газеты запестрели сообщениями о выдающихся успехах молодого микробиолога Зинаиды Ермольевой, которой удалось произвести отечественный аналог пенициллина под названием крустозин, причем он, как и следовало ожидать, получился намного лучше американского. Из этих сообщений нетрудно было понять, что вражеские шпионы вероломно умыкнули секрет производства крустозина, потому что у себя в капиталистических джунглях американские ученые, которые страдают от нечеловеческой эксплуатации, ни за что бы до этого не додумались. Позже Вениамин Каверин (его брат, ученый-вирусолог Лев Зильбер, был мужем Ермольевой) опубликовал роман «Открытая книга», рассказывающий о том, как главная героиня, прототипом которой была Ермольева, вопреки сопротивлению врагов и бюрократов, подарила народу чудодейственное лекарство.

Это не соответствовало действительности. Пользуясь поддержкой Розалии Землячки (фурия красного террора, как назвал ее Солженицын, некоторое время училась на медицинском факультете Лионского университета, а потому считала себя непревзойденным знатоком медицины), Зинаида Ермольева на основе грибка Penicillium crustosum действительно наладила производство крустозина, однако по качеству отечественный пенициллин значительно уступал американскому. Кроме того, пенициллин Ермольевой производился методом поверхностного брожения в стеклянных «матрацах». И хотя они устанавливались везде, где только можно, объем производства пенициллина в СССР в начале 1944 года был примерно в 1000 раз меньше, чем в США.

Кончилось дело тем, чтотехнология глубинного брожения в обход американцев была, насколько известно, в частном порядке куплена у Эрнста Чейна, после чего НИИ эпидемиологии и гигиены Красной Армии, директором которого был Н.Копылов, освоил эту технологию и запустил ее в производство. В 1945 году после испытаний отечественного пенициллина большой коллектив во главе с Копыловым был удостоен Сталинской премии. После этого все разговоры о российско-советском приоритете в открытии пенициллина стихли - Вячеслава Манассеина и Алексея Полотебнова в очередной раз предали забвению, Зинаида Ермольева была снята с должности директора Института пенициллина, а ее волшебный крустозин, благодаря которому строители коммунизма могли жить вечно, был выброшен на свалку.

Иногда бывает так, что великое открытие совершает тот, кто постоянно нарушает правила. Тысячи врачей, которые содержали свои рабочие места в чистоте, не смогли сделать того, что удалось неаккуратному Александру Флемингу — открыть первый в мире антибиотик. И вот что интересно: если бы он соблюдал чистоту, то у него бы тоже ничего не получилось.

Давным-давно великий французский химик Клод-Луи Бертолле весьма остроумно заметил: "Грязь — это вещество не на своем месте". Действительно, стоит только чему-то оказаться не там, где ему надлежит пребывать, и сразу же в помещении возникает беспорядок. А поскольку он весьма неудобен и для работы, и для нормальной жизни, то всех с детства учат, что следует чаще убираться. В противном случае количество вещества не на своем месте превысит таковое, свое место знающее.

Особенно нетерпимы к грязи медицинские работники. И их можно понять — вещество "не на своем месте" быстренько становится местом прописки разнообразных микроорганизмов. А они весьма опасны для здоровья как пациентов, так и самих врачей. Возможно, именно поэтому большинство медиков — патологические чистюли. Впрочем, не исключено, что в данный профессии существует своеобразный искусственный отбор — тот врач, что постоянно "кладет" вещество не на свое место, теряет клиентуру и уважение коллег и в профессии не задерживается.

Тем не менее, искусственный отбор, как и его естественный тезка, иногда дает сбой. Бывает, что доктор-грязнуля приносит человечеству куда больше пользы, чем его аккуратные коллеги. Именно о таком забавном парадоксе и пойдет речь — о том, как однажды неряшливость медика спасла жизни миллионов людей. Однако давайте обо всем по порядку.

6 августа 1881 года в шотландском городе Дарвел в семье фермеров Флемингов родился мальчик, которого назвали Александром. Ребенок с детства отличался любознательностью и тащил с улицы в дом все, что считал интересным. Его родителей это, правда, не раздражало, однако весьма огорчало то, что их отпрыск никогда не складывал свои трофеи в определенное место. Юный натуралист разбрасывал по дому и засушенных насекомых, и гербарии, и минералы и более опасные для здоровья вещи. Словом, как ни пытались приучить Александра к порядку и чистоте, все равно ничего из этого не вышло.

Через некоторое время Флеминг поступил в медицинскую школу при больнице святой Марии. Там Александр изучал хирургию и, выдержав экзамены, в 1906 году стал членом Королевского колледжа хирургов. Оставаясь работать в лаборатории патологии профессора Алмрота Райта больницы святой Марии, он в 1908 году получил степени магистра и бакалавра наук в Лондонском университете. Следует заметить, что медицинская практика не особенно интересовала Флеминга — куда больше его привлекала исследовательская деятельность.

Сослуживцы Александра неоднократно отмечали, что даже в лаборатории тот был ну просто чудовищно неаккуратен. А в его рабочий кабинет было опасно входить — реактивы, медикаменты и инструменты валялись вперемешку повсюду, а присаживаясь на стул, можно было напороться на скальпель или пинцет. Флеминг постоянно получал выговоры и порицания от старших коллег за то, что у него все лежит не на своем месте, однако, похоже, его это не особенно волновало.

Когда началась Первая Мировая война, молодой врач отравился на фронт во Францию. Там он, работая в полевых госпиталях, начал изучение инфекций, которые проникали в раны и вызывали тяжелые последствия. И вот уже в начале 1915 года Флеминг представил доклад, в котором рассказывалось о присутствии в ранах видов микробов, некоторые из которых были еще не знакомы большинству бактериологов. Ему также удалось выяснить, что применение антисептиков в течение нескольких часов после ранения не полностью уничтожает бактериальные инфекции, хотя многие хирурги так считали. Более того, самые зловредные микроорганизмы проникали в раны настолько глубоко, что уничтожить их простой антисептической обработкой было невозможно.

Что же следовало делать в подобных случаях? В возможности лечения таких инфекций при помощи традиционных лекарств из неорганических веществ Флеминг не особенно верил — его довоенные исследования терапии при сифилисе показали, что данные методы весьма ненадежны. Однако Александр был увлечен идеями своего шефа, профессора Райта, который считал использование антисептиков тупиковым путем, поскольку они ослабляют защитные свойства самого организма. А вот если получить препараты, которые будут стимулировать иммунитет, то пациент сможет сам уничтожить своих "обидчиков".

Развивая мысль своего коллеги, Флеминг предположил, что сам человеческий организм должен содержать вещества, убивающие микробов (следует заметить, что про антитела тогда толком ничего не знали, их удалось выделить только в 1939 году). Свою гипотезу ему удалось подтвердить экспериментально только после войны с использованием техники "слайд ячейки". Методика позволила легко показать, что при попадании микробов в кровь лейкоциты оказывают очень сильное бактерицидное действие, а при добавлении антисептиков эффект значительно снижается или даже полностью ликвидируется.

Итак, ободренный Флеминг стал экспериментировать с различными организменными жидкостями. Он поливал ими бактериальные культуры и анализировал результат. В 1922 году ученый, простудившись, шутки ради высморкался в чашку Петри, где росла бактериальная культура Micrococcus l ysodeicticus. Однако эта шутка привела к открытию — все микробы погибли, а Флемингу удалось выделить вещество лизоцим, обладающий антибактериальным действием.

Флеминг продолжил исследование данного естественного антисептика, однако вскоре выяснилось, что для большинства болезнетворных бактерий лизоцим безвреден. Однако ученый не сдавался и повторял эксперименты. Самое интересное, что Александр, работая с культурами самых опасных микроорганизмов, совершенно не изменял своим привычкам. По-прежнему его стол был завален чашками Петри, которые не мылись и не стерилизовались неделями. Коллеги боялись заходить в его кабинет, но неряшливого доктора, похоже, перспектива подхватить тяжелую болезнь нисколько не пугала.

И вот через семь лет удача вновь улыбнулась исследователю. В 1928 году Флеминг начал исследовал свойства стафилококков. Сначала работа не принесла ожидаемых результатов и доктор решил взять отпуск в конце лета. Тем не менее, он и не подумал убраться в своей лаборатории. Итак, Флеминг уехал отдыхать, так и не помыв чашек Петри, а когда 3 сентября вернулся, то заметил, что в одной чашке с культурами появились плесневые грибы, а присутствовавшие там колонии стафилококков погибли, в то время как другие колонии были в норме.

Заинтригованный Флеминг показал загрязненные грибами культуры своему бывшему помощнику Мерлину Цена, который сказал: "Вот так же вы и открыли лизоцим", что следует воспринимать не как восхищение, а как порицание за неаккуратность. Определив грибки, ученый понял, что антибактериальное вещество производит представитель вида Penicillium notatum , который попал на культуру стафилококков совершенно случайно. Спустя несколько месяцев, 7 марта 1929 года, Флеминг выделил таинственное антисептическое вещество и назвал его пенициллином. Так началась эра антибиотиков — лекарств, подавляющих бактериальные и грибковые инфекции.

И вот что интересно — до Флеминга многие ученые достаточно близко подошли к открытию подобных веществ. В СССР, например, всего в шаге от получения антибиотиков стоял Георгий Францевич Гаузе. Были прорывы на данном фронте у ученых из США и многих стран Европы. Однако никому это загадочное вещество в руки так и не далось. Наверное, это произошло потому, что все они были адептами чистоты и стерильности, и плесень Penicillium notatum просто не могла проникнуть в их лаборатории. А для того, чтобы раскрыть секрет пенициллина, потребовался именно грязнуля и неряха Александр Флеминг.

Известно, что еще в XV-XVI вв. в народной медицине для лечения гноящихся ран использовалась зеленая плесень. Ею, например, умела лечить Алена Арзамасская, сподвижница Степана Разина, русская Жанна д"Арк. Попытки накладывать плесень непосредственно на раневую поверхность давали, как это ни странно, хорошие результаты.

Не следует считать пенициллин единственной заслугой А. Флеминга; еще в 1922 г. он совершил свое первое важное открытие - выделил из человеческих тканей вещество, обладающее способностью довольно активно растворять некоторые виды микробов. Открытие это было сделано почти случайно при попытке выделить бактерии - возбудители обычной простуды. Профессор А. Райт, под чьим руководством А. Флеминг продолжал свою исследовательскую работу, назвал новое вещество лизоцимом (лизис - разрушение микроорганизмов). Правда, оказалось, что лизоцим малоэффективен в борьбе с наиболее опасными болезнетворными микробами, хотя успешно уничтожает относительно менее опасные микроорганизмы.

Таким образом, применение лизоцима в медицинской практике имело не очень широкие перспективы. Это подтолкнуло А. Флемин­га к дальнейшему поиску эффективных и при этом по возможности безвредных для человека антибактериальных препаратов. Надо сказать, что еще в 1908 г. он проводил эксперименты с препаратом под названием «сальварсан», который лаборатория профессора А. Райта получила для всесторонних исследований в числе первых в Европе. Препарат этот был создан талантливым немецким ученым П. Эрлихом (Нобелевская премия совместно с И. И. Мечниковым, 1908 г.). Тот искал препарат, убийственный для болезнетворных микроорганизмов, но безопасный для пациента, так называемую магическую пулю. Сальварсан был довольно эффективным противо-сифилитическим средством, но оказывал на организм побочное действие токсического характера. Это были лишь первые маленькие шаги в сторону создания современных противомикробных и химиотерапевтических препаратов.

Базируясь на учении об антибиозе (подавлении одних микроорганизмов другими), основы которого были заложены Л. Пастером и нашим великим соотечественником И. И. Мечниковым, А. Флеминг в 1929 г. установил, что лечебное действие зеленой плесени обусловлено особым веществом, выделяемым ею в окружающую среду.

Все гениальное открывается случайно?

Первое упоминание об антибактериальной терапии?

Интересно, что в Библии мы встречаем невероятно точное указание на свойства полукустарниковом растения - иссоп. Вот фрагмент Псалма 50, который, кстати, вспомнил и А. Флеминг: «Окропи меня иссопом, и буду чист; омой меня, и буду белее снега».

Попытаемся воссоздать цепь почти невероятных случайностей и совпадений, предшествовавших великому открытию. Первопричиной стала, как ни странно, неряшливость А. Флеминга. Рассеянность свойственна многим ученым, но далеко не всегда она приводит к таким позитивным результатам. Итак, А. Флеминг не очищал чашки из-под исследуемых культур по нескольку недель, в итоге его рабочее место оказывалось заваленным полусотней чашек. Правда, в процессе уборки он скрупулезно исследовал каждую чашку из опасения пропустить что-либо важное. И не пропустил.

В один прекрасный день он обнаружил в одной из чашек пушистую плесень, которая подавляла рост посеянной в этой чашке культуры стафилококков. Выглядело это так: цепочки стафилококков вокруг плесени исчезли, и на месте желтой мутной массы виднелись капли, напоминавшие росу. Убрав плесень, А. Флеминг увидел, что «бульон, на котором разрослась плесень, приобрел отчетливо выраженную способность подавлять рост микроорганизмов, а также бактерицидные и бактериологиче­ские свойства по отношению ко многим распространенным патогенным бактериям».

По всей видимости, споры плесени были занесены через окно из лабора­тории, где культивировались образцы плесени, взятые из домов пациентов, страдающих бронхиальной астмой, для получения десенсибилизирующих экстрактов. Ученый оставил чашку на столе и уехал на отдых. Лондонская погода сыграла свою роль: похолодание благоприятствовало росту плесени, а последовавшее потепление - росту бактерий. Если бы из цепочки случайных совпадений выпало хотя бы одно событие, кто знает, когда бы человечество узнало про пенициллин. Плесень, которой была заражена культура стафилококков, относилась к довольно редкому виду рода Penicillium - P. Notatum , который был впервые найден на сгнившем иссопе (полукустарниковом растении, содержащем эфирное масло и использующемся в качестве пряности);

Достоинства нового изобретения

В ходе дальнейших исследований выяснилось, что, к счастью, даже в больших дозах пенициллин нетоксичен для подопытных животных и способен убивать весьма устойчивые болезнетворные микроорганизмы. В больнице Св. Марии не было биохимиков, в результате чего не удалось выделить пенициллин в пригодном для инъекций виде. Эту работу провели в Оксфорде X. У. флори и Э. Б. Чейн лишь в 1938 г. Пенициллин канул бы в небытие, если бы ранее не произошло открытие А. Флемингом лизоцима (вот тут-то он действительно пригодился!). Именно это открытие подвигло оксфордских ученых заняться изучением лечебных свойств пенициллина, в результате чего препарат был выделен в чистом виде в форме бензилпенициллина и испытан клинически. Уже самые первые исследования А. Флеминга дали целый ряд бесценных сведений о пенициллине. Он писал, что это «эффективная антибактериальная субстанция, оказывающая выраженное действие на пиогенные (т. е. вызывающие образование гноя) кокки и палочки дифтерийной группы. Пенициллин даже в огромных дозах не токсичен для животных. Мож­но предположить, что он окажется эффективным антисептиком при наружной обработке участков, пораженных чувствительными к пенициллину микробами, или при его введении внутрь».

Лекарство получено, но как его применять?

Аналогично Пастеровскому институту в Париже, отделение вакцинации в больнице Св. Марии» где ра­ботал А. Флеминг, существовало и получало финансирование на исследования благодаря продаже вакцин. Ученый обнаружил, что в процессе приготовления вакцин пенициллин защищает культуры от стафилококка. Это было небольшое, но серьезное достижение, и А. Флеминг широко пользовался им, еженедельно отдавая указание изготовить большие партии бульона на основе пеницилла. Он делился образцами культуры Penicillium с коллегами в других лабораториях, но, как ни странно, А. Флеминг не сделал столь очевидного шага, который 12 лет спустя был предпринят X. У. Флори и состоял в том, чтобы установить, будут ли спасены подопытные мыши от смертельной инфекции, если лечить их инъекциями пенициллинового бульона. Забегая вперед, скажем, что этим мышам исключительно повезло. А. Флеминг лишь назначил бульон нескольким пациентам для наружного применения. Однако результаты были весьма и весьма противоречивыми. Раствор не только с трудом поддавался очистке в значительном объеме, но и оказывался нестабильным. Кроме того, А. Флеминг ни разу не упомянул о пенициллине ни в одной из 27 статей или лекций, опубликованных им в 1930-1940 гг., даже когда речь в них шла о веществах, вызывающих гибель бактерий. Впрочем, это не помешало ученому получить все причитающиеся ему почести и Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 1945 г. Понадобилось длительное время, прежде чем ученые сделали заключение о безопасности пенициллина, как для человека, так и для животного.

Кто же все-таки первым изобрел пенициллин?

А что в это время происходило в лабораториях нашей страны? Неужели отечественные ученые сидели, сложа руки? Конечно, это не так. Многие читали трилогию В. А. Каверина «Открытая книга», однако далеко не все знают, что у главной героини, доктора Татьяны Власенковой, был прототип - Зинаида Виссарионовна Ермольева (1898-1974), выдающийся ученый-микробиолог, создатель целого ряда отечественных антибиотиков. Кроме того, 3. В. Ермольева первой из отечественных ученых начала изучать интерферон как противовирусное средство. Действительный член АМН, она внесла огромный вклад в российскую науку. На выбор профессии 3. В. Ермольевой повлияла история смерти ее любимого композитора. Известно, что П. И. Чайковский скончался, заразившись холерой. По окончании университета 3. В. Ермольева была оставлена ассистентом на кафедре микробиологии; одновременно она заведовала бактериологическим отделением Северо-Кавказского бактериологического института. Когда в 1922 г. В Ростове-на-Дону вспыхнула эпидемия холеры, она, игнорируя смертельную опасность, изучала это заболевание, что называется, на месте. Позже она провела опаснейший эксперимент с самозаражением, результатом которого стало значительное научное открытие.

В годы Великой Отечественной войны, наблюдая за ранеными, 3. В. Ермольева видела, что многие из них умирают не непосредственно от ран, а от заражения крови. К тому времени исследования ее лаборатории абсолютно независимо от англичан показали, что некоторые плесени задерживают рост бактерий. 3. В. Ермольева, разумеется, знала, что в 1929 г. А. Флеминг получил из плесени пенициллин, но выделить его в чистом виде так и не смог, т. к. препарат оказался весьма нестойким. Знала она и о том, что уже давно наши соотечественники еще на уровне народной ме­дицины, знахарства заметили лечебные свойства плесени. Но при этом в отличие от А. Флеминга 3. В. Ермольеву судьба не баловала счастливыми случайностями. В 1943 г. У. X. Флори и Э. Чейн смогли наладить выпуск пенициллина в промышленных масштабах, однако для этого им пришлось организовывать производство в США. 3. В. Ермольева, на тот момент стоявшая во главе Всесоюзного института экспериментальной медицины, поставила перед собой цель получить пенициллин исключительно из отечественного сырья. Надо отдать должное ее упорству - в 1942 г. первые порции советского пенициллина были получены. Величайшей и неоспоримой заслугой 3. В. Ермольевой явилось то, что она не только получила пенициллин, но и сумела наладить массовое производство первого отечественного антибиотика. При этом следует учесть, что шла Великая Отечественная война, остро ощущалась нехватка самых простых и нужных вещей. В то же время потребность в пенициллине росла. И 3. В. Ермольева сделала невозможное: она сумела обеспечить не только количество, но и качество, вернее, силу препарата.

Сколько раненых обязаны ей жизнью, не поддается даже примерному подсчету. Создание советского пенициллина стало своеобразным толчком для создания целого ряда других антибиотиков: первых отечественных образцов стрептомицина, тетрациклина, левомицетина и экмолина - первого антибиотика животного происхождения, выделенного из молок осетровых рыб. Относительно недавно появилось сообщение, за достоверность которого пока сложно ручаться. Вот оно: пенициллин был обнаружен еще до А. Флеминга неким студентом-медиком Эрнестом Августином Дюшенсне, который в своей диссертационной работе подробно описал открытый им удивительно эффективный препарат для борьбы с различными бактериями, пагубно влияющими на человеческий организм. Свое научное открытие Э. Дюшенсне закончить не получилось из-за скоротечной болезни, повлекшей за собой смерть. Однако А. Флеминг и понятия не имел об открытии молодого исследователя. И только совсем недавно в Леоне (Франция) была случайно найдена диссерта ция Э. Дюшенсне.

Кстати, патент на изобретение пенициллина не выдан никому. А. Флеминг, Э. Чейн и У. X. Флори, получившие за его открытие одну Нобелевскую премию на троих, наотрез отказались получать патенты. Они сочли, что вещество, обладающее всеми шансами спасти все человечество, не должно быть источником наживы, золотой жилой. Этот научный прорыв единственный таких масштабов, на который никто и никогда не предъявлял авторских прав.

Стоит упомянуть, что, победив мно­гие распространенные и опасные инфекционные болезни, пенициллин продлил человеческую жизнь в среднем на 30-35 лет!

Начало эры антибиотиков

Итак, в медицине началась новая эра - эра антибиотиков. «Подобное лечится подобным» - этот принцип известен врачам с древнейших времен. Так почему бы не бороться с одними микроорганизмами при помощи других? Эффект превзошел самые смелые ожидания; кроме того, открытие пенициллина положило начало поиску новых антибиотиков и источников их получения. Пенициллинам на момент открытия были свойственны высокая химиотерапевтическая активность и широкий спектр действия, что приближало их к идеальным препаратам. Действие пенициллинов направлено на определенные «мишени» в клетках микроорганизмов, отсутствующие у животных клеток.

Справка. Пенициллины относятся к обширному классу гамма-лактамных антибиотиков. Сюда же относятся цефалоспорины, карбапенемы и монобактамы. Общим в структуре этих антибиотиков является наличие ß -лактамного кольца, ß - лактамные антибиотики составляют основу современной химиотерапии бактериальных инфекций.

Антибиотики нападают - бактерии защищаются, бактерии нападают антибиотики защищаются

Пенициллины обладают бактерицидным свойством, т. е. губительно воздействуют на бактерии. Главный объект воздействия - это пенициллино-связывающие белки бактерий, которые являются ферментами заключительного этапа синтеза клеточной стенки бактерий. Блокирование антибиотиком синтеза пептидогликана приводит к нарушению синтеза клеточной стенки и в конечном счете к гибели бактерии. В процессе эволюции микробы научились защищаться. Они выделяют специальное вещество, разрушающее антибиотик. Это тоже фермент, носящий устрашающее название ß -лактамазы, которая разрушает ß -лактамное кольцо антибиотика. Но наука не стоит на месте, появились новые антибиотики, содержащие так называемые ингибиторы (ß -лактамаз - клавулановая кислота, клавуланат, сульбактам и тазобактам). Такие антибиотики называют пенициллиназо-защищенным и.

Общие особенности антибактериальных препаратов

Антибиотики - это вещества, избирательно подавляющие жизнедеятельность микроорганизмов. Под «избирательным влиянием» подразумевается активность исключительно во взаимоотношении микроорганизмов при сохранении жизнеспособности клеток хозяина и воздействие не на все, а лишь на определенные роды и виды микроорганизмов. Например, фузидиевая кислота имеет высокую активность в отношении стафилококков, включая метициллино-резистентные, но не действует на пневмококки БГСА. С избирательностью близко связано представление об обширности спектра активности антибактериальных препаратов. Тем не менее, с позиций сегодняшнего дня разделение антибиотиков на препараты широкого и узкого спектра действия представляется условным и подвергается серьезной критике по большей части из-за отсутствия критериев для такого деления. Неправильным является суждение о том, что лекарственные средства широкого круга действия являются более надежными, эффективными.

Путь, ведущий в никуда

Господа, последнее слово будет за микробами!
Луи Пастер

Всем микроскопическим врагам человеческого рода объявлена война не на жизнь, а на смерть. Ведется она пока с переменным успехом, однако некоторые болезни уже отступили, похоже, навсегда, например натуральная оспа. Но при этом остается оспа верблюдов, коров, а также оспа обезьян. Однако и с оспой не все так просто. С середины 1980-х гг. случаи заболевания натуральной оспой не регистрируются. В связи с этим уже довольно давно дети не прививаются от оспы. Таким образом, в человеческой популяции с каждым годом уменьшается число людей, устойчивых к вирусу натуральной оспы. А вирус этот никуда не делся. Он может сохраняться на костях погибших от оспы людей (далеко не все трупы были сожжены, некоторые и жечь-то было некому) сколь угодно долго. И когда-нибудь обязательно произойдет встреча непривитого человека, например археолога, с вирусом. Л. Пастер был прав. На второй план отошли многие ранее смертельные заболевания - дизентерия, холера, гнойные инфекции, воспаление легких и др. Однако сап, которого не наблюдалось почти 100 лет, похоже, вернулся. В ряде стран наблюдаются вспышки полиомиелита спустя десятилетия, прошедшие без этого грозного заболевания. Добавились новые угрозы, в частности птичий грипп. От вируса птичьего гриппа уже погибают хищные млекопитающие. Открытые границы сделали невозможной борьбу с микробами в отдельно взятом государстве. Если ранее существовали заболевания, более свойственные какому-либо региону, то в настоящий момент размываются даже границы климатических зон, более характерных для конкретного вида патологии. Разумеется, специфические инфекции тро­пической зоны пока не грозят жителям Крайнего Севера, но, например, половые инфекции, СПИД, гепатиты В, С в результате процесса всеобщей глобализации превратились в действительно глобальную угрозу. Малярия распространилась от жарких стран вплоть до полярного круга.
Причиной возникновения классических инфекционных болезней являются патогенные микроорганизмы, представленные бактериями (такими, как бациллы, кокки, спирохеты» риккетсии), вирусами ряда семейств (герпесвирусами, аденовирусами, паповавирусами, парвовирусами, ортомиксовирусами, парамиксовирусами, ретровирусами, буньявирусами, тогавирусами, коронавирусами, пикорнавирусами, ареновирусами и рабдовирусами), грибами (оомицетами, аскомицетами, актиномицетами, базидиомицетами, дейтеромицетами) и простейшими (жгутиковыми, саркодовыми, споровиками, ресничными). Кроме патогенных микроорганизмов, существует большая группа условно-патогенных микробов, способных провоцировать развитие так называемых оппортунистических инфекций - патологического процесса у людей с различными иммунодефицитами. Поскольку была наглядно доказана возможность получения антибиотических препаратов из микроорганизмов, открытие новых препаратов стало вопросом времени. Обычно получается так, что время работает не на врачей и микробиологов, а, напротив, на представителей болезнетворной микрофлоры. Однако поначалу появился даже повод для оптимизма.

Хронология появления антибиотиков

В 1939 г. был выделен грамицидин» затем в хронологическом порядке - стрептомицин (в 1942 г.), хлортстрациклин (в 1945 г.), левомицетин (в 1947 г.), а к 1950 г. было описано уже более 100 антибиотиков. Необходимо отметить, что в 1950-1960 гг. это вызвало преждевременную эйфорию в медицинских кругах. В 1969 г. Конгрессу США был представлен весьма оптимистичный доклад, содержавший такие смелые утверждения, как «книга инфекционных заболеваний будет закрыта ».

Одной из наиболее масштабных ошибок человечества является попытка обогнать естественный эволюционный процесс» ведь человек лишь часть этого процесса. Поиск новых антибиотиков - процесс весьма долгий, кропотливый, требующий серьезного финансирования. Многие антибиотики были выделены из микроорганизмов, средой обитания которых является почва. Выяснилось, что в почве живут смертельные враги ряда патогенных для человека микроорганиз­мов - возбудителей тифа, холеры, дизентерии, туберкулеза и др. Стрептомицин, использующийся для лечения туберкулеза до настоящего времени, тоже был выделен из почвенных микроорганизмов. Для того чтобы отобрать нужный штамм, 3. Ваксман (первооткры­ватель стрептомицина) изучил в течение 3 лет свыше 500 культур, прежде чем обнаружил подходящую - ту, которая выделяет в среду обитания больше стрептомицина, чем другие культуры. В ходе научных изысканий тщательно изучаются и отбраковываются многие тысячи культур микроорганизмов. И лишь единичные экземпляры используются для последующего изучения. Однако это не означает, что все они потом станут источником для получения новых лекарственных препаратов. Чрезвычайно низкая продуктивность культур, техническая сложность выделения и последующей очистки лекарственных веществ ставят дополнительные зачастую непреодолимые барьеры на пути новых препаратов. А новые антибиотики необходимы, как воздух. Кто мог предполагать, что жизнеспособность микробов станет такой серьезной проблемой? К тому же выявлялись все новые возбудители инфекционных болезней» и спектр активности уже имеющихся препаратов становился недостаточным для эффективной борьбы с ними. Микроорганизмы очень быстро адаптировались и становились невосприимчивыми к действию, казалось бы, уже проверенных препаратов. Предвидеть возникновение лекарственной устойчивости микробов было вполне реально, и совершенно необязательно быть для этого талантливым фантастом. Скорее, роль гениальных провидцев должны были сыграть скептики из научных кругов. Но если кто-то и предрекал что-то подобное, то его голос не был услышан, его мнение не было принято к сведению. А ведь похожая ситуация уже наблюдалась при внедрении инсектицида ДДТ в 1940-е гг. Сначала мухи, против которых и была предпринята столь массированная атака, практически полностью исчезли, но затем расплодились в огромном количестве, причем новое поколение мух было к ДДТ устойчиво, что говорит о генетическом закреплении этого признака. Что же касается микроорганизмов, то еще А. Флеминг обнаружил, что последующие поколения стафилококков образовывали клеточные стенки со структурой, устойчивой к воздействию пенициллина. О положении дел, которое может сложиться при таком векторе развития событий, предупреждал более 30 лет назад академик С. Шварц. Он говорил: «Что бы ни случилось на верхних этажах природы, какие бы катаклизмы ни потрясли биосферу... высшая эффективность использования энергии на уровне клеток и тканей гарантирует жизнь организмам, которые и восстановят жизнь на всех ее этажах в той форме, которая соответствует новым условиям среды». Некоторые бактерии могут отторгать антибиотики по мере их вторжения внутрь или нейтрализовывать их. По этой причине параллельно с поиском новых видов природных антибиотиков велись углубленные работы по анализу структуры уже известных веществ, чтобы затем, базируясь на этих данных, модифицировать их, создавая новые, значительно более эф­фективные и безопасные препараты. Новым этапом эволюции антибиотиков, несомненно, стало изобретение и внедрение в медицинскую практику полусинтетических препаратов, сходных по строению или по типу воздействия с природными антибиотиками. В 1957 г. впервые удалось выделить феноксиметилпенициллин, устойчивый к действию соляной кислоты желудочного сока, который можно принимать в таблетированной форме. Пенициллины природного происхождения были совершенно неэффективны при приеме внутрь, так как в кислой среде желудка теряли свою активность. Позже был придуман метод производства полусинтетических пенициллинов. С этой целью молекулу пенициллина «разрезали» посредством воздействия фермента пенициллиназы и, применяя одну из частей, синтезировали новые соединения. С помощью этой методики удалось создать препараты значительно более широкого спектра антимикробного действия (амоксициллин, ампициллин, карбенициллин), чем исходный пенициллин. Не менее известный антибиотик, цефалоспорин, впервые выделенный в 1945 г. из сточных вод на острове Сардиния, стал родоначальником новой группы полусинтетических антибиотиков - цефалоспоринов, оказывающих мощное антибактериальное действие и почти безвредных для человека. Различных цефалоспоринов уже больше 100. Некоторые из них могут уничтожать как грамположительные, так и грамотрицательные микроорганизмы, другие действуют на устойчивые штаммы бактерий. Понятно, что любой антибиотик оказывает свое определенное избирательное действие на строго определенные виды микроорганизмов. По причине такого избирательного действия значительная часть антибиотиков способна сводить на нет многие виды патогенных микроорганизмов, действуя в безвредных или почти безвредных для организма концентрациях. Именно такой тип антибиотических препаратов чрезвычайно часто и широко применяют для лечения разнообразных инфекционных заболеваний. Главными источниками, которые используют для получения антибиотиков, являются микроорганизмы со средой обитания в почве и воде, где они непрерывно взаимодействуют, вступая между собой в разнообразные взаимоотношения, которые могут являться нейтральными, антагонистичными или взаимовыгодными. Ярким примером могут служить гнилостные бактерии, которые создают хорошие условия для нормальной жизнедеятельности нитрифицирующих бактерий. Однако зачастую взаимоотношения микроорганизмов бывают антагонистическими, т. е. направленными друг против друга. Это вполне понятно, поскольку лишь подобным путем в природе могло изначально поддерживаться экологическое равновесие огромного количества биологических форм. Российский ученый И. И. Мечников, намного опережая свое время, первым предложил применять на практике антагонизм между бактериями. Он советовал подавлять жизнедеятельность гнилостных бактерий, которые постоянно обитают в кишечнике человека, за счет полезных молочнокислых бактерий; выделяемые гнилостными микробами продукты жизнедеятельности, по мнению ученого, сокращают жизнь человека. Существуют разнообразные виды антагонизма (противодействия) микробов.

Все они связаны с конкуренцией за кислород и питательные вещества и зачастую сопровождаются изменением кислотно-щелочного баланса среды в сторону, оптимально подходящую для жизнедеятельности одного вида микроорганизмов, но неблагоприятную для его конкурента. При этом одним из наиболее универсальных и эффективных механизмов проявления микробного антагонизма является продуцирование ими разнообразных химических веществ-антибиотиков. Эти вещества способны или подавлять рост и размножение иных микроорганизмов (бактериостатическое действие), или уничтожать их (бактерицидное действие). К бактериостатическим средствам относятся такие антибиотики, как эритромицин, тетрациклины, аминогликозиды. Бактерицидные препараты вызывают гибель микроорганизмов, организму остается только справиться с выведением продуктов их жизнедеятельности. Это антибиотики пенициллинового ряда, цефалоспорины, карбапенемы и др. Некоторые антибиотики, действующие бактериостатически, уничтожают микроорганизмы, если применяются в большой концентрации (аминогликозиды, левомицетин). Но не следует увлекаться увеличением дозы, так как с повышением концентрации резко возрастает вероятность токсического влияния на клетки человека.

История открытия бактериофагов.

Бактериофаги (фаги) (от греч. phages - «пожирать») - вирусы, избирательно поражающие бакте­риальные клетки. Чаще всего они начинают размножаться внутри бактерий, вызывая таким образом их разрушение. Одной из областей применения бактериофагов является антибактериальная терапия, альтернативная приему антибиотиков. Например, применяются бактериофаги: стрептококковый, стафилококковый, клебсиеллезный, дизентерийный поливалентный, пиобактериофаг, коли, протейный и колипротейный и др. Бактериофаги используются также в генной инженерии в качестве векторов, переносящих участки ДНК, возможна также естественная передача генов между бактериями посредством некоторых фагов (трансдукция).

Бактериофаги были открыты независимо Ф. Твортом совместно с А. Лондом и Ф. д"Эрелем как фильтрующиеся передающиеся агенты разрушения бактериальных клеток. Первоначально полагалось, что они являются ключом к контролю над бактериальными инфекциями, однако ранние исследования оказались в основном несостоятельными. Были выделены бактериофаги, способные инфицировать большинство прокариотических групп организмов; и они легко выделяются из почвы, воды, канализационных стоков и, как и можно того ожидать, из большинства сред, колонизированных бактериями. В 1940-1950 гг. исследовательские работы по изучению структуры и физиологии взаимодействий хозяин - фаг, проведенные Г. Делбрюком, С. Луриа, А. Дерманомм, Р. Херши, И. Лвоффом и другими, заложили основание для развития молекулярной биологии, которая, в свою очередь, стала фундаментом для целого ряда новых ветвей индустрии, основанных на биотехнологии. Бактериофаги, как и другие вирусы, несут свою генетическую информацию в форме ДНК либо РНК. Большинство бактериофагов имеют хвостики, кончики которых прикреплены к конкретным рецепторам, таким как молекулы углеводов, белков и липополисахаридов на поверхности бактерии-хозяина. Бактериофаг впрыскивает свою нуклеиновую кислоту в хозяина, где он использует генетический механизм хозяина, чтобы реплицировать свой генетический материал, и считывает его, чтобы сформировать новый фагокапсульный материал для создания частичек нового фага. Число фагов, произведенных в течение единичного цикла инфекции (размер выхода), варьирует между 50 и 200 новыми фаговыми частицами. Сопротивляемость бактериофагу может развиться за счет потери или изменений в молекулах рецептора на поверхности клетки-хозяина. Бактерии также имеют особые механизмы, защищающие их от вторжения инородной ДНК. ДНК-хозяин модифицируется путем метилирования на определенных точках последовательности ДНК; это создает защиту от разложения хозяин-специфичными рестрикционными эндонуклеазами. Бактериофаги разделяются на 2 группы: вирулентные и умеренные. Вирулентные фаги вызывают литическую инфекцию, приводящую к разрушению клеток-хозяев и производящую чистые пятна (бляшки) на колониях восприимчивых бактерий. Умеренные фаги интегрируют свою ДНК посредством бактерии-хозяина, вырабатывая лизогеническую инфекцию, и ге­ном фага передается всем дочерним клеткам при кле­точном делении».

Развитие бактериофаговой терапии.

Бактериофаговая терапия (применение бактериальных вирусов для лечения бактериальных инфекций) была проблемой» весьма интересующей ученых 60 лет назад в их борьбе с бактериальными инфекциями. Открытие пенициллина и других антибиотиков в 1940-х гг. обеспечило более результативный и многосторонний подход к подавлению вирусных заболеваний и спровоцировало к закрытию работ в данной области. В Восточной Европе тем не менее исследования продолжали осуществляться и формировались некоторые способы борьбы против вирусов с использованием бактериофагов. Энтеральные и гнойно-септические заболевания, инициированные условно-патогенными возбудителями, в том числе хирургические инфекции, инфекционные заболевания детей первого года жизни, заболевания уха, горла, носа, легких и плевры; хронические клебсиеллезы верхних дыхательных путей - озена и склерома; урогенитальная патология, гастроэнтероколиты, все труднее поддаются традиционной антибактериальной терапии. Летальный исход при перечисленных инфекциях достигает 30-60%. Фактором неэффективности терапии является высокая частота устойчивости возбудителей к антибиотикам и химиотерапевтическим препаратам, достигающая 39,9-96,9%, а также подавление иммунитета как воздействие этих препаратов на организм больного, реакции токсического свойства и аллергического характера с побочными действиями, проявляющиеся в расстройствах кишечника на фоне дисбактериоза, и аналогичное расстройство верхних дыхательных путей при терапии склеромы и озены. В особенности актуальна проблема дисбактериоза кишечника у детей раннего возраста. Отдаленные результаты такого лечения у детей - иммунодепрессия, хронические септические состояния, нарушения питания, недостатки развития.

Это надо знать!

Бактериофаги - вирусы, избирательно поражающие бактериальные клетки. Чаще всего они начинают размножаться внутри бактерий, вызывая, таким образом их разрушение. Одной из областей применения бактериофагов является антибактериальная терапия, альтернатива приему антибиотиков.

Клинические исследования показали, что использование бактериофагов для обработки поверхностей помещений и отдельных объектов, например туалетов, предупреждает передачу инфекций, вызываемых Escherichia coli, у детей и взрослых. В ветеринарии доказано, что эшерихиоз у телят можно предупредить, если сбрызгивать помет в телячьих загонах водными суспензиями бактериофагов. В то время как на фазе ранних исследований был показан довольно существенный успех, фаготерапии не получилось стать общеустановленной практикой. Это было объяснено неспособностью селектировать высоковирулентные фаги, а также выбором фагов с чрезмерно узкой штамм-специфичностью. Прочие моменты содержали в себе появление фагорезистентных штаммов, нейтрализацию или вывод фагов защитными функциями иммунной системы и отслое­ние эндотоксинов вследствие обширного массивного бактериального разрушения клеток. Потенциальная возможность фагоопосредованной горизонтальной трансляции токсинных генов также является причиной, которая может ограничивать их использование для лечения отдельных конкретных инфекций. По предоставленным данным М. Слопеса (1983 и 1984 гг.), использование препаратов бактериофагов при инфекционных болезнях пищеварительной системы, воспалительно- гнойных изменениях кожных покровов, кровеносной системы, дыхательной системы, опорно-двигательного аппарата, мочеполовой системы (более 180 нозологических единиц заболеваний, вызванных бактериями Klebsiella, Escherichiae, Proteus, Pseudomonas, Staphylococcus, Streptococcus, Serratia, Enterobacter) показало, что препараты бакте риофагов оказывают должный эффект в 78,3-93,6% случаев и часто являются единственным эффективным лечебным средством.

В течение 2 последних десятилетий проходили некоторые экспериментальные изучения для того, чтобы подвергнуть переоценке использование терапевтических методик, основанных на использовании бактериофагов, для лечения инфекционных болезней людей и животных. Недавно результаты этих исследований были пересмотрены. Д.Смит и соратники опубликовали результаты серии опытов по лечению системных инфекций Е. Coli у грызунов и расстройства кишечника в виде диареи у телят. Доказано, что как профилактика, так и лечение, возможны, если использовать фаговые титры намного более низкие, чем число целевых организмов, что является индикацией размножения бактериофагов in vivo. Они показали, что введение внутримышечно 106 единиц E. Coli приводило к смерти 10 опытных мышей, тогда как одновременная инъекция в другую лапку 104 фагов, выбранных против К1 капсул-антигена, давала полную защиту.
Бактериофаговая терапия по соотнесению с антибиотикотерапией обладает рядом преимуществ. Например, она эффективна против лекарственно-устойчивых организмов и может использоваться в качестве альтернативной терапии пациентов, имеющих аллергии к антибиотикам. Она может использоваться профилактически с целью борьбы с распространением инфекционного заболевания там, где источник идентифицирован на ранней стадии, или там, где вспышки случаются внутри сравнительно закрытых организаций, таких как школы или дома престарелых. Бактериофаги обладают высокой специфичностью по отношению к целе­вым организмам и никак не влияют на организмы, не являющиеся объектами атаки. Они являются самокопирующимися и самолимитирующимися; когда организм-мишень наличествует, они самовоспроизводятся до тех пор, пока все бактерии-цели не будут заражены и уничтожены. Бактериофаги мутируют естественным образом, чтобы бороться с резистент­ными мутациями хозяина; кроме того, их можно подвергнуть преднамеренной мутации в лаборато­рии. В России и странах СНГ препараты бактерио­фагов применяются для лечения гнойно-септиче­ских и энтеральных заболеваний разнообразной локализации, возбужденных условно-патогенными бактериями родов Escherichia, Proteus^ Pseudomonas, Enterobacter, Staphylococcus, Streptococcus, служат заменителями антибиотиков. Они не уступают и даже превосходят последние по эффективности, не вызывая побочных токсических и аллергических л реакций и не имея противопоказаний к применению. Препараты бактериофагов эффективны при лечении болезней, вызванных антибиотикоустойчивымн штаммами микроорганизмов, в частности при лечении паратонзиллярных гнойников, воспалений пазух носа, а также гнойно-септических инфекций, реанимационных больных, хирургических заболеваний, циститов, пиелонефритов, холецисти­тов, гастроэнтероколитов, парапроктитов, дисбактериоза кишечника, воспалительных заболеваний и сепсиса новорожденных. При обширно распространенном формировании стабильности к антибио­тикам у патогенных бактерий, необходимость в новых антибиотиках и альтернативных технологиях контроля за микробными инфекциями завоевывает все большую значимость. Бактериофагам, вероятно, еще предстоит исполнить свою роль в лечении инфекционных заболеваний как при их независимом применении, так и в сочетании с антибиотико-терапией.