Epigenetikai módosítás. Epigenetika: mutációk DNS-változás nélkül

Az epigenetika a biológiai tudomány viszonylag új keletű ága, és még nem olyan széles körben ismert, mint a genetika. A genetika olyan ágaként értjük, amely a génaktivitás öröklődő változásait vizsgálja egy szervezet fejlődése vagy sejtosztódás során.

Az epigenetikai változásokat nem kíséri a dezoxiribonukleinsav (DNS) nukleotidszekvenciájának átrendeződése.

A szervezetben magában a genomban különféle szabályozó elemek találhatók, amelyek szabályozzák a gének működését, beleértve a belső és külső tényezők függvényében is. Az epigenetikát sokáig nem ismerték fel, mert kevés információ állt rendelkezésre az epigenetikai jelek természetéről és megvalósításuk mechanizmusairól.

Az emberi genom felépítése

2002-ben a különböző országokból származó tudósok sokéves erőfeszítése eredményeként befejeződött az emberi örökletes apparátus szerkezetének megfejtése, amely a fő DNS-molekulában található. Ez a biológia egyik kiemelkedő eredménye a 21. század elején.

A DNS-t, amely egy adott szervezetről minden örökletes információt tartalmaz, genomnak nevezzük. A gének olyan egyedi régiók, amelyek a genom egy nagyon kis részét foglalják el, ugyanakkor képezik annak alapját. Mindegyik gén felelős a ribonukleinsav (RNS) és fehérje szerkezetére vonatkozó adatok továbbításáért az emberi szervezetben. Az örökletes információt közvetítő struktúrákat kódoló szekvenciáknak nevezzük. A Genome Project olyan adatokat hozott létre, amelyek becslése szerint az emberi genom több mint 30 000 gént tartalmaz. Jelenleg az új tömegspektrometriai eredmények megjelenése miatt a genom becslések szerint körülbelül 19 000 gént tartalmaz.

Az egyes személyek genetikai információi a sejtmagban találhatók, és speciális struktúrákban, az úgynevezett kromoszómákban találhatók. Minden szomatikus sejt két teljes (diploid) kromoszómát tartalmaz. Minden egyes halmaz (haploid) 23 kromoszómát tartalmaz - 22 rendes (autoszómát) és egy-egy nemi kromoszómát - X vagy Y.

A DNS-molekulák, amelyek minden emberi sejt kromoszómájában megtalálhatók, két polimerlánc, amelyek szabályos kettős spirálba csavarodnak.

Mindkét láncot négy bázis tartja össze: adenin (A), citozin (C), guanin (G) és tiamin (T). Sőt, az egyik láncon lévő A bázis csak egy másik láncon lévő T bázishoz kapcsolódhat, és hasonlóképpen a G bázis a C bázishoz. Ezt nevezzük a bázispárosítás elvének. Más változatokban a párosítás megzavarja a DNS teljes integritását.

A DNS speciális fehérjékkel egy intim komplexben létezik, és ezek együtt alkotják a kromatint.

A hisztonok olyan nukleoproteinek, amelyek a kromatin fő alkotóelemei. Jellemzőjük, hogy két szerkezeti elem komplexmé (dimerré) történő összekapcsolásával új anyagok keletkeznek, ami a későbbi epigenetikai módosítás és szabályozás jellemzője.

A genetikai információkat tároló DNS minden sejtosztódással önmagát reprodukálja (duplázódik), vagyis pontos másolatokat készít magáról (replikáció). A sejtosztódás során a DNS kettős hélix két szála közötti kötések megszakadnak, és a hélix szálai szétválnak. Ezután mindegyikre ráépül egy leány DNS-szál. Ennek eredményeként a DNS-molekula megkétszereződik, és leánysejtek képződnek.

A DNS templátként szolgál, amelyen különböző RNS-ek szintézise (transzkripció) megy végbe. Ez a folyamat (replikáció és transzkripció) a sejtmagban megy végbe, és a gén promoternek nevezett régiójával kezdődik, ahol a fehérjekomplexek a DNS másolásához kötődnek, és messenger RNS-t (mRNS) alkotnak.

Az utóbbi viszont nemcsak a DNS-információk hordozójaként szolgál, hanem ezen információ hordozójaként is a fehérjemolekulák riboszómákon történő szintéziséhez (transzlációs folyamat).

Jelenleg ismert, hogy az emberi gén fehérjét kódoló régiói (exonok) a genomnak csak 1,5%-át foglalják el. A genom nagy része nem kapcsolódik génekhez, és inert az információátadás szempontjából. Az azonosított génrégiókat, amelyek nem kódolnak fehérjéket, intronoknak nevezzük.

A DNS-ből előállított mRNS első példánya tartalmazza az exonok és intronok teljes készletét. Ezt követően a speciális fehérjekomplexek eltávolítják az összes intronszekvenciát, és összekapcsolják az exonokat. Ezt a szerkesztési folyamatot illesztésnek nevezik.

Az epigenetika megmagyaráz egy olyan mechanizmust, amellyel a sejt képes szabályozni az általa termelt fehérje szintézisét, először annak meghatározásával, hogy hány mRNS-másolat készíthető a DNS-ből.

Tehát a genom nem egy lefagyott DNS-darab, hanem egy dinamikus struktúra, információ tárháza, amely nem redukálható csupán génekre.

Az egyes sejtek és a szervezet egészének fejlődése és működése nem automatikusan egy genomba van programozva, hanem sok különböző belső és külső tényezőtől függ. A tudás gyarapodásával világossá válik, hogy magában a genomban több szabályozóelem is szabályozza a gének működését. Ezt ma már számos állatokon végzett kísérleti tanulmány is megerősíti.

A mitózis során történő osztódáskor a leánysejtek nemcsak közvetlen genetikai információkat örökölhetnek szüleiktől az összes gén új másolata formájában, hanem aktivitásuk egy bizonyos szintjét is. A genetikai információ ilyen típusú öröklődését epigenetikai öröklődésnek nevezik.

A génszabályozás epigenetikai mechanizmusai

Az epigenetika tárgya a génaktivitás öröklődésének vizsgálata, amely nem kapcsolódik DNS-ük elsődleges szerkezetének változásaihoz. Az epigenetikai változások célja, hogy a szervezetet alkalmazkodjanak létezésének változó körülményeihez.

Az „epigenetika” kifejezést először Waddington angol genetikus javasolta 1942-ben. Az öröklődés genetikai és epigenetikai mechanizmusai közötti különbség a hatások stabilitásában és reprodukálhatóságában rejlik.

A genetikai tulajdonságok korlátlanul rögzülnek, amíg a génben mutáció nem következik be. Az epigenetikai módosulások általában egy organizmus egy generációjának élettartama alatt tükröződnek a sejtekben. Ha ezeket a változásokat átörökítjük a következő nemzedékekre, akkor 3-4 generáció alatt újratermelődnek, majd ha a stimuláló faktor megszűnik, ezek az átalakulások megszűnnek.

Az epigenetika molekuláris alapját a genetikai apparátus módosítása jellemzi, azaz olyan gének aktiválása és elnyomása, amelyek nem befolyásolják a DNS-nukleotidok elsődleges szekvenciáját.

A gének epigenetikai szabályozása a transzkripció szintjén történik (a géntranszkripció ideje és jellege), az érett mRNS-ek kiválasztása során a citoplazmába szállításhoz, a citoplazmában lévő mRNS-ek szelekciója során a riboszómákon történő transzlációhoz, bizonyos típusok destabilizálásához. mRNS-ek citoplazmában, szelektív aktiválása, fehérjemolekulák inaktiválása szintézisük után.

Az epigenetikai markerek gyűjteménye képviseli az epigenomot. Az epigenetikai átalakulások befolyásolhatják a fenotípust.

Az epigenetika fontos szerepet játszik az egészséges sejtek működésében, biztosítva a gének aktivációját és elnyomását, a transzpozonok, azaz a genomon belül mozogni képes DNS-szakaszok szabályozásában, valamint a kromoszómák genetikai anyagcseréjében.

Epigenetikai mechanizmusok vesznek részt a genomi imprintingben, egy olyan folyamatban, amelyben bizonyos gének expressziója attól függően megy végbe, hogy az allélok melyik szülőtől származnak. Az imprinting a promoterekben a DNS-metiláció folyamatán keresztül valósul meg, aminek következtében a géntranszkripció blokkolódik.

Epigenetikai mechanizmusok biztosítják a folyamatok beindítását a kromatinban hisztonmódosításokon és DNS-metiláción keresztül. Az elmúlt két évtizedben az eukarióták transzkripciós szabályozásának mechanizmusaival kapcsolatos elképzelések jelentősen megváltoztak. A klasszikus modell azt feltételezte, hogy az expresszió szintjét a gén szabályozó régióihoz kötődő transzkripciós faktorok határozzák meg, amelyek elindítják a hírvivő RNS szintézisét. A hisztonok és a nem hiszton fehérjék passzív csomagolási struktúra szerepét játszották, hogy biztosítsák a DNS kompakt csomagolását a sejtmagban.

A későbbi vizsgálatok kimutatták a hisztonok szerepét a fordítás szabályozásában. Felfedezték az úgynevezett hisztonkódot, vagyis a hisztonok olyan módosulatát, amely a genom különböző régióiban eltérő. A módosított hisztonkódok a gének aktiválásához és elnyomásához vezethetnek.

A genom szerkezetének különböző részei módosulhatnak. A terminális maradékokhoz metil-, acetil-, foszfátcsoportok és nagyobb fehérjemolekulák kapcsolódhatnak.

Minden módosítás visszafordítható, és mindegyikhez vannak enzimek, amelyek telepítik vagy eltávolítják azokat.

DNS-metiláció

Emlősökben a DNS-metilációt (epigenetikai mechanizmus) korábban tanulmányozták, mint másokat. Kimutatták, hogy korrelál a génelnyomással. A kísérleti adatok azt mutatják, hogy a DNS-metiláció olyan védőmechanizmus, amely az idegen természetű (vírusok stb.) genomjának jelentős részét elnyomja.

A sejtben a DNS-metiláció szabályozza az összes genetikai folyamatot: replikációt, javítást, rekombinációt, transzkripciót és az X kromoszóma inaktiválását. A metilcsoportok megzavarják a DNS-fehérje kölcsönhatásokat, megakadályozva a transzkripciós faktorok kötődését. A DNS-metiláció befolyásolja a kromatin szerkezetét és blokkolja a transzkripciós represszorokat.

Valójában a DNS-metiláció szintjének növekedése korrelál a magasabb rendű eukarióták genomjában a nem kódoló és ismétlődő DNS-tartalom relatív növekedésével. A kísérleti bizonyítékok arra utalnak, hogy ez azért következik be, mert a DNS-metiláció elsősorban védekezési mechanizmusként szolgál az idegen eredetű genom jelentős részének elnyomására (replikált transzlokáló elemek, vírusszekvenciák, egyéb ismétlődő szekvenciák).

A metilációs profil – aktiválás vagy gátlás – a környezeti tényezők függvényében változik. A DNS-metiláció kromatin szerkezetre gyakorolt ​​hatása nagy jelentőséggel bír az egészséges szervezet fejlődése és működése szempontjából, hogy az idegen eredetű genom jelentős részét, azaz a replikált tranziens elemeket, vírus- és egyéb ismétlődő szekvenciákat elnyomja.

A DNS-metiláció a nitrogénbázis, a citozin reverzibilis kémiai reakcióján keresztül megy végbe, amelynek eredményeként egy CH3-metil-csoport adódik a szénhez, és így metil-citozin képződik. Ezt a folyamatot a DNS-metiltranszferáz enzimek katalizálják. A citozin metilezéséhez guaninra van szükség, ami két, foszfáttal (CpG) elválasztott nukleotid képződését eredményezi.

Az inaktív CpG-szekvenciák klasztereit CpG-szigeteknek nevezzük. Ez utóbbiak egyenetlenül jelennek meg a genomban. Legtöbbjüket génpromoterekben mutatják ki. A DNS-metiláció a génpromoterekben, az átírt régiókban és az intergenikus terekben is megtörténik.

A hipermetilált szigetek géninaktivációt okoznak, ami megzavarja a szabályozó fehérjék és a promóterek kölcsönhatását.

A DNS-metiláció mélyreható hatással van a génexpresszióra, és végső soron a sejtek, szövetek és a test egészének működésére. Közvetlen összefüggést állapítottak meg a DNS-metiláció magas szintje és az elnyomott gének száma között.

A metilcsoportok eltávolítása a DNS-ből a metiláz aktivitás hiánya miatt (passzív demetiláció) a DNS replikációja után következik be. Az aktív demetiláció egy olyan enzimrendszert foglal magában, amely az 5-metil-citozint a replikációtól függetlenül citozinná alakítja. A metilációs profil attól függően változik, hogy milyen környezeti tényezőkben található a sejt.

A DNS-metiláció fenntartásának képességének elvesztése immunhiányhoz, rosszindulatú daganatokhoz és más betegségekhez vezethet.

Az aktív DNS-demetiláció folyamatában részt vevő mechanizmus és enzimek sokáig ismeretlenek maradtak.

Hiszton acetilezés

A kromatint képező hisztonok poszttranszlációs módosulatai nagyszámúak. Az 1960-as években Vincent Allfrey számos eukarióta hiszton-acetilezését és foszforilációját azonosította.

A transzkripció során a hiszton acetilező és dezacetilező enzimek (acetiltranszferázok) játszanak szerepet. Ezek az enzimek katalizálják a helyi hisztonok acetilezését. A hiszton-dezacetilázok elnyomják a transzkripciót.

Az acetilezés hatása a DNS és a hisztonok közötti kötés gyengülése a töltés változása miatt, aminek következtében a kromatin hozzáférhetővé válik a transzkripciós faktorok számára.

Az acetilezés egy kémiai acetilcsoport (a lizin aminosav) hozzáadása a hiszton egy szabad helyéhez. A DNS-metilációhoz hasonlóan a lizin-acetilezés egy epigenetikai mechanizmus a génexpresszió megváltoztatására anélkül, hogy az eredeti génszekvenciát befolyásolná. Azt a mintát, amely szerint a nukleáris fehérjék módosulnak, hisztonkódnak nevezték el.

A hisztonmódosítások alapvetően különböznek a DNS-metilációtól. A DNS-metiláció egy nagyon stabil epigenetikai beavatkozás, amely a legtöbb esetben nagyobb valószínűséggel rögzül.

A hisztonmódosítások túlnyomó többsége változékonyabb. Befolyásolják a génexpresszió szabályozását, a kromatin szerkezetének fenntartását, a sejtdifferenciálódást, a karcinogenezist, a genetikai betegségek kialakulását, az öregedést, a DNS-javítást, a replikációt és a transzlációt. Ha a hisztonmódosítások előnyösek a sejt számára, akkor elég hosszú ideig fennmaradhatnak.

A citoplazma és a sejtmag közötti kölcsönhatás egyik mechanizmusa a transzkripciós faktorok foszforilációja és/vagy defoszforilációja. A hisztonok voltak az első fehérjék között, amelyekről kiderült, hogy foszforilálódnak. Ez a protein kinázok segítségével történik.

A gének foszforilálható transzkripciós faktorok szabályozása alatt állnak, beleértve a sejtproliferációt szabályozó géneket is. Az ilyen módosításokkal szerkezeti változások következnek be a kromoszómális fehérje molekulákban, amelyek a kromatin funkcionális változásához vezetnek.

A hisztonok fentebb leírt poszt-transzlációs módosulásain kívül vannak nagyobb fehérjék, mint az ubiquitin, SUMO stb., amelyek kovalens kötésekkel kapcsolódhatnak a célfehérje amino-oldalcsoportjaihoz, befolyásolva azok aktivitását.

Az epigenetikai változások örökölhetők (transzgeneratív epigenetikai öröklődés). A genetikai információtól eltérően azonban az epigenetikai változások 3-4 generáció alatt reprodukálhatók, és ezeket a változásokat stimuláló faktor hiányában eltűnnek. Az epigenetikai információ átadása meiózis (a sejtmag osztódása a kromoszómák számának felére csökkenésével) vagy mitózis (sejtosztódás) során történik.

A hiszton módosulások alapvető szerepet játszanak a normál folyamatokban és betegségekben.

Szabályozó RNS-ek

Az RNS-molekulák számos funkciót látnak el a sejtben. Ezek egyike a génexpresszió szabályozása. A szabályozó RNS-ek, amelyek magukban foglalják az antiszensz RNS-t (aRNS), a mikroRNS-t (miRNS) és a kis interferáló RNS-t (siRNS), felelősek ezért a funkcióért.

A különböző szabályozó RNS-ek hatásmechanizmusa hasonló, és a génexpresszió elnyomásából áll, ami a szabályozó RNS-nek az mRNS-hez történő komplementer hozzáadásával valósul meg, így kettős szálú molekulát (dsRNS) képeznek. Maga a dsRNS képződése az mRNS riboszómához vagy más szabályozó faktorokhoz való kötődésének megszakításához vezet, elnyomva a transzlációt. Ezenkívül a duplex kialakulása után megnyilvánulhat az RNS interferencia jelensége - a Dicer enzim, miután kétszálú RNS-t észlelt a sejtben, „darabokra vágja” azt. Egy ilyen fragmentum (siRNS) egyik láncát a RISC (RNS-induced silenceing complex) fehérjekomplex köti meg.

A RISC aktivitás eredményeként egy egyszálú RNS-fragmens kötődik egy mRNS-molekula komplementer szekvenciájához, és az mRNS-t az Argonaute családba tartozó fehérje hasítja. Ezek az események a megfelelő gén expressziójának elnyomásához vezetnek.

A szabályozó RNS-ek élettani funkciói változatosak - az ontogenezis fő nem fehérje szabályozóiként működnek, és kiegészítik a génszabályozás „klasszikus” sémáját.

Genomikus lenyomat

Egy személynek minden génből két másolata van, az egyiket az anyától, a másikat az apától örökölte. Mindegyik gén mindkét másolata képes bármely sejtben aktív lenni. A genomiális imprinting a szülőktől örökölt allélgének közül csak az egyik epigenetikailag szelektív expressziója. A genomi lenyomat a hím és a nőstény utódokat egyaránt érinti. Így egy benyomott gén, amely az anyai kromoszómán aktív, aktív lesz az anyai kromoszómán, és „néma” az apai kromoszómán minden férfi és női gyermekben. A genomikus imprintingnek alávetett gének elsősorban olyan tényezőket kódolnak, amelyek szabályozzák az embrionális és újszülöttkori növekedést.

Az impresszum egy összetett rendszer, amely összeomolhat. Sok kromoszóma-delécióval (a kromoszómák egy részének elvesztésével) szenvedő betegnél imprinting figyelhető meg. Ismertek olyan betegségek, amelyek az imprinting mechanizmus működési zavara miatt fordulnak elő emberben.

Prionok

Az elmúlt évtizedben felhívták a figyelmet a prionokra, olyan fehérjékre, amelyek a DNS nukleotidszekvenciájának megváltoztatása nélkül képesek örökölhető fenotípusos változásokat okozni. Emlősökben a prionfehérje a sejtek felszínén található. Bizonyos körülmények között a prionok normál formája megváltozhat, ami modulálja e fehérje aktivitását.

Wikner meggyőződését fejezte ki, hogy ez a fehérjeosztály egyike a sok közül, amelyek az epigenetikai mechanizmusok új csoportját alkotják, amelyek további tanulmányozást igényelnek. Lehet normál állapotban, de módosult állapotban a prionfehérjék elterjedhetnek, azaz fertőzővé válhatnak.

Kezdetben a prionokat új típusú fertőző ágensekként fedezték fel, de ma már úgy gondolják, hogy általános biológiai jelenséget képviselnek, és egy fehérje konformációjában tárolt új típusú információ hordozói. A prionjelenség az epigenetikai öröklődés és a génexpresszió szabályozásának hátterében áll a poszttranszlációs szinten.

Epigenetika a gyakorlati gyógyászatban

Az epigenetikai módosítások szabályozzák a sejtek fejlődésének és funkcionális aktivitásának minden szakaszát. Az epigenetikai szabályozási mechanizmusok megzavarása számos betegséggel közvetlenül vagy közvetve összefügg.

Az epigenetikus etiológiájú betegségek közé tartoznak az imprinting betegségek, amelyek viszont genetikai és kromoszómális betegségekre oszthatók fel, jelenleg összesen 24 nosológia létezik.

A génimprinting betegségekben az egyik szülő kromoszóma lókuszában monoallél expresszió figyelhető meg. Az ok a gének pontmutációi, amelyek az anyai és apai eredettől függően eltérően expresszálódnak, és a citozin bázisok specifikus metilációjához vezetnek a DNS-molekulában. Ezek a következők: Prader-Willi-szindróma (deléció az apai 15-ös kromoszómában) - koponya-arc-diszmorfizmus, alacsony termet, elhízás, izomhipotónia, hypogonadizmus, hipopigmentáció és mentális retardáció formájában nyilvánul meg; Angelman-szindróma (a 15. anyai kromoszómán elhelyezkedő kritikus régió törlése), melynek fő tünetei a microbrachycephaly, megnagyobbodott alsó állkapocs, kinyúló nyelv, macrostomia, ritka fogak, hypopigmentáció; Beckwitt-Wiedemann-szindróma (metilációs zavar a 11-es kromoszóma rövid karjában), amely a klasszikus triádban nyilvánul meg, beleértve a makroszómia, omphalocele, makroglossia stb.

Az epigenomot befolyásoló legfontosabb tényezők a táplálkozás, a fizikai aktivitás, a toxinok, a vírusok, az ionizáló sugárzás stb. Az epigenom változásaira különösen érzékeny időszak a prenatális időszak (különösen a fogantatás utáni két hónapra terjed ki) és a születés utáni első három hónap . A korai embriogenezis során a genom eltávolítja az előző generációktól kapott epigenetikai módosítások nagy részét. De az újraprogramozási folyamat egész életen át folytatódik.

Azok a betegségek, amelyekben a génszabályozás megzavarása a patogenezis része, közé tartozik bizonyos típusú daganatok, diabetes mellitus, elhízás, bronchiális asztma, különféle degeneratív és egyéb betegségek.

A rák epigonját a DNS-metiláció globális változásai, a hisztonmódosítás, valamint a kromatin-módosító enzimek expressziós profiljának változásai jellemzik.

A daganatos folyamatokat a kulcsszuppresszor gének hipermetilációján keresztül történő inaktiváció, valamint számos onkogén, növekedési faktor (IGF2, TGF) és a heterokromatin régióiban elhelyezkedő mobil ismétlődő elemek aktiválása révén történő hipometiláció jellemzi.

Így a hypernephroid vese daganatok eseteinek 19%-ában a CpG-szigetek DNS-e hipermetilált, mellrákban és nem-kissejtes tüdőkarcinómában pedig összefüggést találtak a hiszton acetiláció szintje és a tumorszuppresszor expressziója között. minél alacsonyabb az acetilációs szint, annál gyengébb a génexpresszió.

Jelenleg a DNS-metiltranszferázok aktivitásának visszaszorításán alapuló daganatellenes gyógyszereket már kifejlesztettek és gyakorlatba is ültetnek, amelyek a DNS-metiláció csökkenéséhez, a tumorszuppresszor gének aktiválásához és a tumorsejtek proliferációjának lassulásához vezetnek. Így a mielodiszpláziás szindróma kezelésére a decitabin (Decitabine) és az azacitidin (Azacitidin) gyógyszereket komplex terápiában használják. 2015 óta a Panibinostatot, a hiszton-dezatiláz inhibitort klasszikus kemoterápiával kombinálva alkalmazzák myeloma multiplex kezelésére. Ezek a gyógyszerek a klinikai vizsgálatok szerint kifejezetten pozitív hatással vannak a betegek túlélési arányára és életminőségére.

Egyes gének expressziójában a környezeti tényezők sejtre gyakorolt ​​hatása is bekövetkezhet. A 2-es típusú diabetes mellitus és az elhízás kialakulásában szerepet játszik az úgynevezett „takarékos fenotípus hipotézis”, amely szerint az embrionális fejlődés során fellépő tápanyaghiány kóros fenotípus kialakulásához vezet. Állatmodellekben olyan DNS-régiót (Pdx1 lókuszt) azonosítottak, amelyben az alultápláltság hatására a hiszton acetiláció szintje csökkent, míg a Langerhans-szigetek B-sejtjeinek osztódása és differenciálódása lelassult, és a fejlődésük is romlott. 2-es típusú diabetes mellitushoz hasonló állapotot figyeltek meg.

Az epigenetika diagnosztikai képességei is aktívan fejlődnek. Olyan új technológiák jelennek meg, amelyek képesek elemezni az epigenetikai változásokat (DNS-metilációs szint, mikroRNS-expresszió, hisztonok poszttranszlációs módosulásai stb.), mint például a kromatin immunprecipitáció (CHIP), áramlási citometria és lézerszkennelés, ami okot ad a feltételezésre, hogy a biomarkerek a közeljövőben azonosítani kell a neurodegeneratív betegségek, a ritka, multifaktoriális betegségek és a rosszindulatú daganatok vizsgálata céljából, és laboratóriumi diagnosztikai módszerként bevezetik.

Tehát az epigenetika jelenleg gyorsan fejlődik. A biológia és az orvostudomány fejlődése összefügg vele.

Irodalom

1. Ezkurdia I., Juan D., Rodriguez J. M. et al. Több bizonyíték is arra utal, hogy akár 19 000 emberi fehérjét kódoló gén is lehet // Human Molecular Genetics. 2014, 23(22): 5866-5878.
2. Nemzetközi Humán Genom Szekvenáló Konzorcium. Az emberi genom kezdeti szekvenálása és elemzése // Természet. 2001, febr. 409(6822):860-921.
3. Xuan D., Han Q., Tu Q. et al. Epigenetikai moduláció a parodontitisben: Az adiponektin és a JMJD3-IRF4 tengely kölcsönhatása makrofágokban // Journal of Cellular Physiology. 2016, május; 231(5):1090-1096.
4. Waddington C. H. Az epigenotpye // Endeavour. 1942; 18-20.
5. Bochkov N. P. Klinikai genetika. M.: Geotar.Med, 2001.
6. Jenuwein T., Allis C. D. A hisztonkód fordítása // Tudomány. 2001, augusztus 10.; 293 (5532): 1074-1080.
7. Kovalenko T. F. Az emlős genom metilezése // Molekuláris medicina. 2010. 6. szám P. 21-29.
8. Alice D., Genuwein T., Reinberg D. Epigenetika. M.: Technoszféra, 2010.
9. Taylor P. D., Poston L. Az elhízás fejlesztési programozása emlősökben // Kísérleti élettan. 2006. No. 92. P. 287-298.
10. Lewin B. Gének. M.: BINOM, 2012.
11. Plasschaert R. N., Bartolomei M. S. Genomi imprinting a fejlődésben, növekedésben, viselkedésben és őssejtekben // Fejlesztés. 2014, május; 141(9):1805-1813.
12. Wickner R. B., Edskes H. K., Ross E. D. et al. Priongenetika: új szabályok egy új típusú génre // Annu Rev Genet. 2004; 38, 681-707.
13. Mutovin G. R. Klinikai genetika. Az örökletes patológia genomikája és proteomikája: tankönyv. juttatás. 3. kiadás, átdolgozva. és további 2010.
14. Romantsova T. I. Elhízás járvány: nyilvánvaló és valószínű okok // Obesity and Metabolism. 2011, 1. szám, p. 1-15.
15. Begin P., Nadeau K. C. Az asztma és az allergiás betegségek epigenetikai szabályozása // Allergy Asthma Clin Immunol. 2014. május 28.; 10 (1): 27.
16. Martínez J. A., Milagro F. I., Claycombe K. J., Schalinske K. L. Epigenetika a zsírszövetben, az elhízásban, a fogyásban és a cukorbetegségben // Előrelépések a táplálkozásban. 2014, január 1.; 5 (1): 71-81.
17. Dawson M. A., Kouzarides T. Rák epigenetika: a mechanizmustól a terápiáig // Sejt. 2012. július 6.; 150 (1): 12-27.
18. Kaminskas E., Farrell A., Abraham S., Baird A. Jóváhagyási összefoglaló: azacitidin a myelodysplasiás szindróma altípusainak kezelésére // Clin Cancer Res. 2005, május 15.; 11 (10): 3604-3608.
19. Laubach J.P., Moreau P., San-Miguel J..F., Richardson P.G. Panobinostat myeloma multiplex kezelésére // Clin Cancer Res. 2015. november 1.; 21 (21): 4767-4773.
20. Bramswig N. C., Kaestner K. H. Epigenetika és cukorbetegség kezelése: be nem váltott ígéret? // Trends Endocrinol Metab. 2012, jún. 23 (6): 286-291.
21. Sandovici I., Hammerle C. M., Ozanne S. E., Constância M. Az endokrin hasnyálmirigy fejlődési és környezeti epigenetikai programozása: következmények a 2-es típusú cukorbetegségre // Cell Mol Life Sci. 2013, május; 70 (9): 1575-1595.
22. Szekvolgyi L., Imre L., Minh D. X. et al. Áramlási citometrikus és lézeres pásztázó mikroszkópos megközelítések az epigenetikai kutatásban // Methods Mol Biol. 2009; 567:99-111.

V.V. Smirnov 1, Az orvostudományok doktora, professzor
G. E. Leonov

Az Orosz Nemzeti Kutatóegyetem Szövetségi Állami Költségvetési Oktatási Intézménye névadója. N. I. Pirogova, az Orosz Föderáció Egészségügyi Minisztériuma, Moszkva

Egy organizmus a környezetével egy fenotípus kialakulása során. Tanulmányozza azokat a mechanizmusokat, amelyek segítségével egy sejtben (zigótában) található genetikai információ alapján, a különböző típusú sejtekben eltérő génexpresszió miatt egy differenciálódott sejtekből álló többsejtű szervezet kifejlődése megvalósítható. Megjegyzendő, hogy sok kutató még mindig szkeptikus az epigenetikával kapcsolatban, hiszen ennek keretein belül a környezeti változásokra adott adaptív válaszként megengedett a nem-genomikus öröklődés lehetősége, ami ellentmond a jelenleg domináns genocentrikus paradigmának.

Példák

Az eukarióták epigenetikai változásainak egyik példája a sejtdifferenciálódás folyamata. A morfogenezis során a totipotens őssejtek az embrió különböző pluripotens sejtvonalait alkotják, amelyek viszont teljesen differenciált sejteket eredményeznek. Más szavakkal, egy megtermékenyített petesejt - a zigóta - többféle osztódáson keresztül különböző típusú sejtekké differenciálódik, beleértve a neuronokat, izomsejteket, epitéliumot, vaszkuláris endotéliumot stb. Ezt úgy érik el, hogy egyes géneket aktiválnak, ugyanakkor másokat epigenetikai mechanizmusok segítségével gátoljanak.

Egy második példa a pocok esetében mutatható be. Ősszel, hideg idő előtt hosszabb és dúsabb szőrrel születnek, mint tavasszal, bár a „tavaszi” és „őszi” egerek méhen belüli fejlődése szinte azonos körülmények között (hőmérséklet, naphossz, páratartalom stb.) történik. . Tanulmányok kimutatták, hogy a hajhossz növekedéséhez vezető epigenetikai változásokat kiváltó jel a vér melatoninkoncentrációjának gradiensének változása (tavasszal csökken, ősszel pedig nő). Így már a hideg időjárás beköszönte előtt epigenetikus adaptív változások (szőrhossznövekedés) indukálódnak, amelyekhez való alkalmazkodás előnyös a szervezet számára.

Etimológia és definíciók

Az „epigenetika” (valamint az „epigenetikus táj”) kifejezést Conrad Waddington javasolta 1942-ben a genetika és epigenezis szavak származékaként. Amikor Waddington megalkotta a kifejezést, a gének fizikai természete nem volt teljesen ismert, ezért fogalmi modellként használta azt, hogy a gének hogyan kölcsönhatásba léphetnek környezetükkel fenotípus létrehozása érdekében.

Robin Halliday úgy határozta meg az epigenetikát, mint „a génaktivitás időbeli és térbeli szabályozásának mechanizmusait az organizmusok fejlődése során”. Így az „epigenetika” kifejezés bármely olyan belső tényező leírására használható, amely befolyásolja egy szervezet fejlődését, kivéve magát a DNS-szekvenciát.

A szó modern használata a tudományos diskurzusban szűkebb. A szó görög epi- előtagja olyan tényezőket takar, amelyek a genetikai tényezők „fölött” vagy „mellett” hatnak, vagyis az epigenetikai tényezők a hagyományos öröklődési molekuláris tényezők mellett vagy mellett hatnak.

A „genetika” szóhoz való hasonlóság számos analógiára adott okot a kifejezés használatában. Az „epigenom” a „genom” kifejezéssel analóg, és meghatározza a sejt általános epigenetikai állapotát. A „genetikai kód” metaforáját is adaptálták, és az „epigenetikai kód” kifejezést olyan epigenetikai jellemzők halmazának leírására használják, amelyek különböző fenotípusokat hoznak létre a különböző sejtekben. Az „epimutáció” kifejezést széles körben használják, amely a normális epigenomban bekövetkező, sporadikus tényezők által okozott változásra utal, amely számos sejtgeneráción keresztül terjed.

Az epigenetika molekuláris alapjai

Az epigenetika molekuláris alapja meglehetősen összetett, bár nem befolyásolja a DNS szerkezetét, de megváltoztatja bizonyos gének aktivitását. Ez megmagyarázza, hogy egy többsejtű szervezet differenciált sejtjei miért csak a specifikus tevékenységeikhez szükséges géneket fejezik ki. Az epigenetikai változások sajátossága, hogy a sejtosztódáson keresztül fennmaradnak. Ismeretes, hogy a legtöbb epigenetikai változás csak egyetlen szervezet élete során következik be. Ugyanakkor, ha a DNS-ben változás következik be a spermiumban vagy a petesejtben, akkor bizonyos epigenetikai megnyilvánulások egyik generációról a másikra továbbíthatók. Ez felveti a kérdést, hogy egy szervezet epigenetikai változásai valóban megváltoztathatják-e DNS-ének alapszerkezetét? (Lásd: Evolúció).

Az epigenetika keretein belül széles körben tanulmányozzák az olyan folyamatokat, mint a parmutáció, a genetikai könyvjelző, a genomikus imprinting, az X kromoszóma inaktiválás, a pozícióhatás, az anyai hatások, valamint a génexpresszió szabályozásának egyéb mechanizmusai.

Az epigenetikai vizsgálatok a molekuláris biológiai technikák széles skáláját alkalmazzák, beleértve a kromatin immunprecipitációt (a ChIP-on-chip és a ChIP-Seq különböző módosításai), az in situ hibridizációt, a metilációra érzékeny restrikciós enzimeket, a DNS adenin-metiltranszferáz azonosítását (DamID) és a biszulfit szekvenálást. Emellett egyre nagyobb szerepet kap a bioinformatikai módszerek (számítógépes epigenetika) alkalmazása.

Mechanizmusok

DNS metiláció és kromatin remodelling

Az epigenetikai tényezők több szinten befolyásolják bizonyos gének expressziós aktivitását, ami változást eredményez egy sejt vagy szervezet fenotípusában. Ennek a hatásnak az egyik mechanizmusa a kromatin remoduláció. A kromatin DNS-komplex hisztonfehérjékkel: a DNS-t hisztonfehérjékre tekerik, amelyeket gömb alakú struktúrák (nukleoszómák) képviselnek, ami a sejtmagban tömörödik. A génexpresszió intenzitása a genom aktívan expresszált régióiban lévő hisztonok sűrűségétől függ. A kromatin remodelling egy olyan folyamat, amely aktívan megváltoztatja a nukleoszómák „sűrűségét” és a hisztonok DNS-hez való affinitását. Ezt az alábbiakban ismertetett két módon lehet elérni.

DNS-metiláció

Az eddigi legjobban tanulmányozott epigenetikai mechanizmus a citozin DNS-bázisok metilációja. A metilációnak a genetikai expresszió szabályozásában betöltött szerepének intenzív kutatása, beleértve az öregedést is, a múlt század 70-es éveiben kezdődött B. F. Vanyushin és G. D. Berdyshev és munkatársai úttörő munkájával. A DNS-metilezés folyamata magában foglalja egy metilcsoport hozzáadását a citozinhoz a citozingyűrű C5-ös pozíciójában lévő CpG-dinukleotid részeként. A DNS-metiláció főként az eukariótákra jellemző. Emberben a genomi DNS körülbelül 1%-a metilált. A DNS-metiláció folyamatáért három enzim, az úgynevezett DNS-metiltranszferázok 1, 3a és 3b (DNMT1, DNMT3a és DNMT3b) felelősek. Feltételezzük, hogy a DNMT3a és a DNMT3b de novo metiltranszferázok, amelyek a fejlődés korai szakaszában alkotják a DNS-metilációs mintázatot, és a DNMT1 DNS-metilációt hajt végre a szervezet életének későbbi szakaszaiban. A metiláció funkciója egy gén aktiválása/inaktiválása. A legtöbb esetben a metiláció a génaktivitás elnyomásához vezet, különösen, ha promóterrégiói metiláltak, a demetiláció pedig aktiválódásához vezet. Kimutatták, hogy a DNS-metiláció mértékének kisebb változásai is jelentősen megváltoztathatják a genetikai expresszió szintjét.

Hiszton módosítások

Bár a hisztonokban lévő aminosavak módosulásai az egész fehérjemolekulában előfordulnak, az N-farok módosulásai sokkal gyakrabban fordulnak elő. Ezek a módosítások a következők: foszforiláció, ubiquitiláció, acetilezés, metilezés, szumoilezés. Az acetilezés a legtöbbet vizsgált hisztonmódosítás. Így a hiszton H3 farok lizinek acetilezése acetiltranszferáz K14 és K9 által korrelál a transzkripciós aktivitással a kromoszóma ezen régiójában. Ez azért történik, mert a lizin acetilezése pozitív töltését semlegessé változtatja, így lehetetlenné teszi, hogy kötődjön a DNS negatív töltésű foszfátcsoportjaihoz. Ennek eredményeként a hisztonok leválnak a DNS-ről, ami az SWI/SNF komplex és más transzkripciós faktorok „csupasz” DNS-én landol, amelyek kiváltják a transzkripciót. Ez az epigenetikai szabályozás „cisz” modellje.

A hisztonok képesek megőrizni módosított állapotukat, és templátként működnek az új hisztonok módosításában, amelyek a replikáció után kötődnek a DNS-hez.

Az epigenetikai jegyek szaporodásának mechanizmusát jobban tanulmányozták a DNS-metilációra, mint a hisztonmódosításokra. Így a DNMT1 enzim nagy affinitással rendelkezik az 5-metilcitozinhoz. Amikor a DNMT1 „hemimetilált helyet” talál (olyan helyet, ahol a citozin csak az egyik DNS-szálon metilálódik), a második szálon lévő citozint ugyanazon a helyen metilálja.

Prionok

MikroRNS

Az utóbbi időben nagy figyelmet szentelnek a kis interferáló RNS (si-RNS) szerepének tanulmányozásának a genetikai aktivitás szabályozási folyamataiban. Az interferáló RNS-ek megváltoztathatják az mRNS stabilitását és transzlációját a poliszóma működésének és a kromatin szerkezetének modellezésével.

Jelentése

A szomatikus sejtekben az epigenetikai öröklődés kritikus szerepet játszik a többsejtű szervezet fejlődésében. Az összes sejt genomja szinte egyforma, ugyanakkor egy többsejtű szervezet eltérően differenciált sejteket tartalmaz, amelyek különböző módon érzékelik a környezeti jeleket és más-más funkciót látnak el. Az epigenetikai tényezők biztosítják a „sejtmemóriát”.

Gyógyszer

Mind a genetikai, mind az epigenetikai jelenségek jelentős hatással vannak az emberi egészségre. Számos olyan betegség ismert, amely a károsodott génmetiláció, valamint a genomiális lenyomatozás tárgyát képező gén hemizigótasága miatt alakul ki. Számos szervezet esetében bebizonyosodott, hogy összefüggés van a hiszton acetilációs/dezacetilációs aktivitása és az élettartam között. Talán ugyanezek a folyamatok befolyásolják az emberi élettartamot.

Evolúció

Bár az epigenetikát elsősorban a sejtmemória összefüggésében vizsgáljuk, számos olyan transzgeneratív epigenetikai hatás is létezik, amelyek során a genetikai változások az utódokra szállnak át. A mutációkkal ellentétben az epigenetikai változások reverzibilisek, és valószínűleg célzottak (adaptívak). Mivel a legtöbbjük néhány generáció után eltűnik, csak átmeneti adaptációk lehetnek. Aktívan vitatják annak lehetőségét is, hogy az epigenetika befolyásolja egy adott gén mutációinak gyakoriságát. A citozin-deamináz fehérjék APOBEC/AID családjáról kimutatták, hogy mind a genetikai, mind az epigenetikai öröklődésben részt vesznek hasonló molekuláris mechanizmusok alkalmazásával. Több mint 100 transzgeneratív epigenetikai jelenséget találtak számos szervezetben.

Epigenetikai hatások emberben

Genomi imprinting és kapcsolódó betegségek

Egyes emberi betegségek genomiális imprintinghez kapcsolódnak, amely jelenség, amikor ugyanazok a gének eltérő metilációs mintázatot mutatnak attól függően, hogy melyik nemtől származnak. Az imprintinggel kapcsolatos betegségek leghíresebb esetei az Angelman-szindróma és a Prader-Willi-szindróma. Mindkettőt a 15q régió részleges deléciója okozza. Ennek oka a genomi lenyomat jelenléte ezen a lókuszon.

Transzgeneratív epigenetikai hatások

Marcus Pembrey és társszerzői azt találták, hogy a 19. században Svédországban éhínségnek kitett férfiak unokái (de nem unokái) kisebb valószínűséggel szenvedtek szív- és érrendszeri betegségben, de nagyobb valószínűséggel cukorbetegségben szenvednek, ami a szerző szerint epigenetikai példa. öröklés.

Rák és fejlődési rendellenességek

Számos anyag rendelkezik epigenetikus rákkeltő tulajdonságokkal: a daganatok előfordulási gyakoriságának növekedéséhez vezetnek anélkül, hogy mutagén hatást fejtenének ki (például: dietil-stilbesztrol-arzenit, hexaklór-benzol és nikkelvegyületek). Számos teratogén, különösen a dietil-stilbesztrol, specifikus hatással van a magzatra epigenetikai szinten.

A hiszton-acetilációban és a DNS-metilációban bekövetkező változások különböző gének aktivitásának megváltoztatásával prosztatarák kialakulásához vezetnek. A prosztatarák génaktivitását az étrend és az életmód befolyásolhatja.

2008-ban az Egyesült Államok Nemzeti Egészségügyi Intézete bejelentette, hogy a következő 5 évben 190 millió dollárt költenek epigenetikai kutatásokra. A finanszírozást kezdeményező kutatók egy része szerint az epigenetika nagyobb szerepet játszhat az emberi betegségek kezelésében, mint a genetika.

Epigenom és öregedés

Az elmúlt években egyre több bizonyíték halmozódott fel arra vonatkozóan, hogy az epigenetikai folyamatok fontos szerepet játszanak a későbbi életben. Különösen a metilációs mintázatok széles körben elterjedt változásai fordulnak elő az öregedéssel. Feltételezhető, hogy ezek a folyamatok genetikai ellenőrzés alatt állnak. Jellemzően az embriókból vagy újszülött állatokból izolált DNS-ben figyelhető meg a legtöbb metilezett citozinbázis, és ez a mennyiség az életkorral fokozatosan csökken. Hasonló csökkenést tapasztaltak a DNS-metiláció szintjében egerekből, hörcsögökből és emberekből származó tenyésztett limfocitákban. Szisztematikus, de lehet szövet- és génspecifikus. Például Tra és mtsai. (Tra és mtsai, 2002) újszülöttek, valamint középkorú és idősebb emberek perifériás véréből izolált T-limfociták több mint 2000 lókuszának összehasonlításakor azt találták, hogy ezek közül 23 lókusz hipermetiláción és 6 hipometiláción megy keresztül az életkorral. A metilációs mintázatok hasonló változásait más szövetekben is észlelték: hasnyálmirigyben, tüdőben és nyelőcsőben. Súlyos epigenetikai torzulásokat azonosítottak Hutchinson-Gilford progyriában szenvedő betegeknél.

Feltételezzük, hogy az életkor előrehaladtával a demetiláció kromoszóma-átrendeződéshez vezet a mobil genetikai elemek (MGE) aktiválása révén, amelyeket általában elnyom a DNS-metiláció (Barbot et al., 2002; Bennett-Baker, 2003). A metilációs szintek szisztematikus, életkorral összefüggő csökkenése – legalábbis részben – számos olyan összetett betegségért felelős, amelyek nem magyarázhatók klasszikus genetikai fogalmakkal. Egy másik, az ontogenezisben a demetilációval párhuzamosan végbemenő, az epigenetikai szabályozás folyamatait befolyásoló folyamat a kromatin kondenzáció (heterokromatinizáció), ami az életkor előrehaladtával a genetikai aktivitás csökkenéséhez vezet. Számos tanulmányban korfüggő epigenetikai változásokat is kimutattak a csírasejtekben; ezeknek a változásoknak az iránya génspecifikusnak tűnik.

Irodalom

• Nessa Carey. Epigenetika: Hogyan írja át a modern biológia a genetikáról, a betegségekről és az öröklődésről alkotott ismereteinket. - Rostov-on-Don: Phoenix, 2012. - ISBN 978-5-222-18837-8.

Megjegyzések

1. Egy új kutatás összefüggésbe hozza az RNS általános módosítását az elhízással
2. http://woman.health-ua.com/article/475.html Az életkorral összefüggő betegségek epigenetikai epidemiológiája
4. Holliday, R., 1990. A génaktivitás szabályozásának mechanizmusai a fejlődés során. Biol. Fordulat. Cambr. Philos. Soc. 65, 431-471
5. Epigenetika. Bio-Medicine.org. Letöltve: 2011-05-21.
6. V.L. Chandler (2007). "Parmutáció: kukoricától egerekig". Cell 128(4):641–645. doi:10.1016/j.cell.2007.02.007. PMID 17320501.
7. Jan Sapp, Túl a génen. 1987 Oxford University Press. Jan Sapp, "Szerveződési koncepciók: a csillós protozoák tőkeáttétele". In S. Gilbert ed., Developmental Biology: A Comprehensive Synthesis, (New York: Plenum Press, 1991), 229-258. Jan Sapp, Genesis: The Evolution of Biology Oxford University Press, 2003.
8. Oyama, Susan; Paul E. Griffiths, Russell D. Gray (2001). MIT Press. ISBN 0-26-265063-0.
9. Verdel és mtsai, 2004
10. Matzke, Birchler, 2005
11. O.J. Rando és K.J. Verstrepen (2007). "A genetikai és epigenetikai öröklődés időskálája". Cell 128(4):655–668. doi:10.1016/j.cell.2007.01.023. PMID 17320504.
12. Jablonka, Éva; Gal Raz (2009. június). "Transzgenerációs epigenetikai öröklődés: prevalencia, mechanizmusok és következmények az öröklődés és az evolúció tanulmányozására." The Quarterly Review of Biology 84 (2): 131-176. doi:10.1086/598822. PMID 19606595.
13. J.H.M. Knoll, R.D. Nicholls, R.E. Magenis, J.M. Graham Jr, M. Lalande, S.A. Latt (1989). "Az Angelman- és Prader-Willi-szindrómáknak közös kromoszóma-deléciójuk van, de a deléció szülői eredete különbözik." American Journal of Medical Genetics 32(2): 285-290. doi:10.1002/ajmg.1320320235. PMID 2564739.
14. Pembrey ME, Bygren LO, Kaati G és mtsai. Szex-specifikus, férfi-vonal transzgenerációs válaszok emberben. Eur J Hum Genet 2006; 14: 159-66. PMID 16391557. Robert Winston egy előadásában hivatkozik erre a tanulmányra; lásd még a Leedsi Egyetemen folytatott vitát itt

4910 0

Az elmúlt években az orvostudomány egyre inkább a genetikai kód tanulmányozásáról azokra a titokzatos mechanizmusokra helyezte a figyelmet, amelyek révén a DNS kiaknázza a benne rejlő lehetőségeket: csomagolódik és kölcsönhatásba lép a sejtjeinkben lévő fehérjékkel.

Az úgynevezett epigenetikai tényezők öröklődőek, reverzibilisek, és óriási szerepet játszanak egész generációk egészségének megőrzésében.

Egy sejt epigenetikai változásai rákot, neurológiai és mentális betegségeket, autoimmun betegségeket válthatnak ki – nem meglepő, hogy az epigenetika felkelti a legkülönbözőbb területek orvosainak, kutatóinak figyelmét.

Nem elég, ha a génjei a megfelelő nukleotidszekvenciát kódolják. Az egyes gének expressziója egy hihetetlenül összetett folyamat, amely több résztvevő molekula működésének tökéletes összehangolását igényli.

Az epigenetika további kihívások elé állítja az orvostudományt és a tudományt, amelyeket még csak most kezdünk megérteni.

Testünk minden sejtje (néhány kivételtől eltekintve) ugyanazt a DNS-t tartalmazza, amelyet szüleink adományoztak. A DNS minden része azonban nem lehet aktív egyszerre. Egyes gének a májsejtekben, mások a bőrsejtekben, mások az idegsejtekben működnek – ezért sejtjeink feltűnően különböznek egymástól, és saját specializációjuk van.

Az epigenetikai mechanizmusok biztosítják, hogy egy bizonyos típusú sejt az adott típusra jellemző egyedi kóddal működjön.

Az emberi élet során bizonyos gének „aludhatnak”, vagy hirtelen aktiválódhatnak. Ezeket a homályos változásokat életesemények milliárdjai befolyásolják – új területre költözés, válás a feleségedtől, edzőterembe járás, másnaposság vagy elrontott szendvics. Az életben szinte minden esemény, kicsik és nagyok is, befolyásolhatják bizonyos bennünk lévő gének működését.

Az epigenetika definíciója

Az epigenetikai változások a génexpresszióban és a sejtfenotípusban bekövetkező öröklődő változások, amelyek nem befolyásolják magát a DNS-szekvenciát. A fenotípus alatt egy sejt (organizmus) jellemzőinek teljes összességét értjük - esetünkben ez a csontszövet szerkezete, biokémiai folyamatok, intelligencia és viselkedés, bőrtónus és szemszín stb.

Természetesen egy organizmus fenotípusa a genetikai kódjától függ. De minél jobban belemélyedtek a tudósok az epigenetika kérdéskörébe, annál nyilvánvalóbbá vált, hogy a test egyes jellemzői generációkon keresztül öröklődnek a genetikai kód változása (mutációk) nélkül.

Sokak számára ez kinyilatkoztatás volt: a test a gének megváltoztatása nélkül is tud változni, és átadja ezeket az új tulajdonságokat az utódoknak.

Az elmúlt évek epigenetikai kutatásai bebizonyították, hogy a környezeti tényezők – a dohányosok között élés, állandó stressz, helytelen táplálkozás – a gének működésében (de nem szerkezetükben) komoly zavarokhoz vezethetnek, és ezek a zavarok könnyen átörökíthetők a következő generációkra. A jó hír az, hogy visszafordíthatóak, és néhány N-edik generációban nyomtalanul feloldódhatnak.

Hogy jobban megértsük az epigenetika erejét, képzeljük el életünket egy hosszú filmként.

Sejtjeink színészek és színésznők, DNS-ünk pedig egy előre elkészített forgatókönyv, amelyben minden egyes szó (gén) megadja a szükséges parancsokat a szereplőgárdának. Ebben a filmben az epigenetika a rendező. Lehet, hogy a forgatókönyv ugyanaz, de a rendezőnek jogában áll eltávolítani bizonyos jeleneteket és párbeszédrészleteket. Tehát az életben az epigenetika dönti el, hogy hatalmas testünk minden sejtje mit és hogyan mond.

Epigenetika és egészség

Az epigenetika leginkább tanulmányozott aspektusa a metiláció. Ez az a folyamat, amikor metil- (CH3-) csoportokat adnak a DNS-hez.

A metiláció jellemzően befolyásolja a géntranszkripciót – a DNS RNS-be való másolását vagy a DNS-replikáció első lépését.

Egy 1969-es tanulmány volt az első, amely kimutatta, hogy a DNS-metiláció megváltoztathatja az egyén hosszú távú memóriáját. Azóta jobban megértették a metiláció szerepét számos betegség kialakulásában.

Immunrendszeri betegségek

Más tudósok biztosak abban, hogy a DNS-metiláció a rheumatoid arthritis kialakulásának valódi oka.

Neuropszichiátriai betegségek

A DNS-metiláció szerepe az Alzheimer-kór kialakulásában már gyakorlatilag bizonyított. Egy kiterjedt tanulmány kimutatta, hogy az Alzheimer-kórra hajlamos betegek idegsejtjeiben lévő gének még klinikai tünetek hiányában is másképpen metilálódnak, mint a normál agyban.

A metilációnak az autizmus kialakulásában betöltött szerepéről szóló elméletet már régóta javasolják. Számos beteg emberek agyát vizsgáló boncolás megerősíti, hogy sejtjeikben nincs elegendő MECP2 (metil-CpG-kötő fehérje 2) fehérje. Ez egy rendkívül fontos anyag, amely megköti és aktiválja a metilált géneket. MECP2 hiányában az agyműködés károsodott.

Onkológiai betegségek

1983-ban a rák lett az első olyan emberi betegség, amely összefüggésbe hozható az epigenetikával. Aztán a tudósok felfedezték, hogy a vastagbélráksejtek sokkal kevésbé metiláltak, mint a normál bélsejtek. A metilcsoportok hiánya a kromoszómák instabilitásához vezet, és megindul az onkogenezis. Másrészt a metilcsoportok feleslege a DNS-ben „elaltat” néhány, a rák elnyomásáért felelős gént.

Mivel az epigenetikai változások reverzibilisek, a további kutatások megnyitották az utat az innovatív rákterápia előtt.

Az oxfordi Carcinogenesis folyóiratban 2009-ben a tudósok ezt írták: „Az a tény, hogy az epigenetikai változások a genetikai mutációkkal ellentétben potenciálisan reverzibilisek, és visszaállíthatók normális állapotba, ígéretes megoldássá teszi az epigenetikai terápiát.”

Az epigenetika még fiatal tudomány, de az epigenetikai változások sejtekre gyakorolt ​​sokrétű hatásának köszönhetően sikerei már most elképesztőek. Kár, hogy utódaink legkorábban 30-40 év múlva ismerhetik fel teljesen, milyen sokat jelent ez az emberiség egészségének.

: Gyógyszerészmester és szakfordító

Az epigenetika a genetika egy viszonylag új ága, amelyet a DNS felfedezése óta az egyik legfontosabb biológiai felfedezésnek neveznek. Régebben az a gének halmaza, amellyel születünk, visszafordíthatatlanul meghatározza életünket. Az azonban mára már ismert, hogy a gének ki- és bekapcsolhatók, illetve különböző életmódbeli tényezők hatására többé-kevésbé kifejeződnek.

az oldal elárulja, mi az epigenetika, hogyan működik, és mit tehet az „egészséglottó” megnyerésének esélye érdekében.

Epigenetika: Az életmódbeli változások a kulcsa a gének megváltoztatásának

Epigenetika - olyan tudomány, amely a DNS-szekvencia megváltoztatása nélkül olyan folyamatokat vizsgál, amelyek a génaktivitás megváltozásához vezetnek. Egyszerűen fogalmazva, az epigenetika a külső tényezők génaktivitásra gyakorolt ​​hatását vizsgálja.

A Human Genome Project 25 000 gént azonosított az emberi DNS-ben. A DNS-t nevezhetjük annak a kódnak, amelyet egy szervezet önmaga felépítéséhez és újjáépítéséhez használ. Maguknak a géneknek azonban szükségük van „utasításokra”, amelyekkel meghatározzák a szükséges cselekvéseket és végrehajtásuk idejét.

Az epigenetikai módosítások az utasítások.

Többféle ilyen módosulás létezik, de a két fő a metilcsoportokat (szén és hidrogén) és a hisztonokat (fehérjéket) érintő módosítások.

A módosítások működésének megértéséhez képzeljük el, hogy egy gén egy villanykörte. A metilcsoportok fénykapcsolóként (azaz génként) működnek, a hisztonok pedig fényszabályozóként (azaz a génaktivitás szintjét szabályozzák). Tehát úgy gondolják, hogy egy személynek négymillió ilyen kapcsolója van, amelyek életmód és külső tényezők hatására aktiválódnak.

A külső tényezők génaktivitásra gyakorolt ​​hatásának megértésének kulcsa az egypetéjű ikrek életének megfigyelése volt. A megfigyelések kimutatták, hogy az ilyen ikrek génjeiben különböző külső körülmények között milyen erős változások következhetnek be.

Állítólag az egypetéjű ikreknek vannak "gyakori" betegségei, de ez gyakran nem így van: alkoholizmus, Alzheimer-kór, bipoláris zavar, skizofrénia, cukorbetegség, rák, Crohn-betegség és rheumatoid arthritis különböző tényezőktől függően csak egy ikernél fordulhat elő. Ennek oka az epigenetikai sodródás- életkorral összefüggő változások a génexpresszióban.

Az epigenetika titkai: Hogyan befolyásolják az életmódtényezők a géneket

Az epigenetikai kutatások kimutatták, hogy a betegséggel összefüggő génmutációk mindössze 5%-a teljesen determinisztikus; a fennmaradó 95% táplálkozáson, viselkedésen és egyéb környezeti tényezőkön keresztül befolyásolható. Az egészséges életmód program 4000-5000 különböző gén aktivitásának megváltoztatását teszi lehetővé.

Nem egyszerűen a velünk született gének összessége vagyunk. Az ember a felhasználó, ő irányítja a génjeit. Ugyanakkor nem annyira fontos, hogy a természet milyen „genetikai térképeket” adott neked – az számít, hogy mit kezdesz velük.

Az epigenetika gyerekcipőben jár, és még sok a tanulnivaló, de vannak ismeretek a génexpressziót befolyásoló fő életmódbeli tényezőkről.

1. Táplálkozás, alvás és testmozgás

Nem meglepő, hogy a táplálkozás befolyásolhatja a DNS állapotát. A feldolgozott szénhidrátokban gazdag étrend hatására a DNS-t megtámadja a magas vércukorszint. Másrészt a DNS-károsodás visszafordítható:

• szulforafán (a brokkoliban található);
• kurkumin (a kurkumában található);
• epigallocatechin-3-gallát (a zöld teában található);
• rezveratrol (szőlőben és borban található).

Ami az alvást illeti, mindössze egy hét alvásmegvonás több mint 700 gén aktivitását befolyásolja negatívan. A génexpressziót (117) az edzés pozitívan befolyásolja.

1. Stressz, kapcsolatok és még gondolatok is

Az epigenetikusok azzal érvelnek, hogy nem csak az „anyagi” tényezők, mint például az étrend, az alvás és a testmozgás befolyásolják a géneket. Mint kiderült, a stressz, az emberekkel való kapcsolatok és a gondolataid szintén jelentős tényezők, amelyek befolyásolják a génexpressziót. Így:

• a meditáció elnyomja a gyulladást elősegítő gének kifejeződését, segítve a gyulladás elleni küzdelmet, i.e. védelmet nyújt az Alzheimer-kór, a rák, a szívbetegség és a cukorbetegség ellen; Sőt, az ilyen gyakorlatok hatása 8 óra edzés után látható;
• 400 tudományos tanulmány kimutatta, hogy a hála, a kedvesség, az optimizmus kifejezése és a különféle, az elmét és a testet megmozgató technikák pozitív hatással vannak a génexpresszióra;
• Az aktivitás hiánya, a helytelen táplálkozás, az állandó negatív érzelmek, a méreganyagok és a rossz szokások, valamint a traumák és a stressz negatív epigenetikai változásokat váltanak ki.

Az epigenetikai változások tartóssága és az epigenetika jövője

Az egyik legizgalmasabb és legvitatottabb felfedezés az, hogy az epigenetikai változások a génszekvencia megváltoztatása nélkül adódnak át a következő generációknak. Dr. Mitchell Gaynor, a The Gene Therapy Blueprint: Take Control of Your Genetic Destiny Through Diet and Lifestyle című könyv szerzője úgy véli, hogy a génexpresszió is öröklődik.

Az epigenetika, mondja Dr. Randy Jirtle, azt mutatja, hogy mi is felelősek vagyunk genomunk integritásáért. Korábban azt hittük, hogy minden a génektől függ. Az epigenetika lehetővé teszi számunkra, hogy megértsük, hogy viselkedésünk és szokásaink befolyásolhatják a gének kifejeződését a következő generációkban.

Az epigenetika egy összetett tudomány, amely óriási lehetőségeket rejt magában. A szakembereknek még sok munka vár annak megállapítására, hogy pontosan milyen környezeti tényezők befolyásolják génjeinket, hogyan tudjuk (és hogy tudjuk-e) visszafordítani vagy a lehető leghatékonyabban megelőzni a betegségeket.

Az epigenetika a genetika olyan ága, amely viszonylag nemrégiben jelent meg önálló kutatási területként. De ma ez a fiatal dinamikus tudomány forradalmi betekintést nyújt az élő rendszerek fejlődésének molekuláris mechanizmusaiba.

Az egyik legmerészebb és leginspirálóbb epigenetikai hipotézis, miszerint számos gén tevékenysége külső hatásoknak van kitéve, számos állatmodell-kísérletben igazolódik. A kutatók óvatosan kommentálják eredményeiket, de ezt nem zárják ki Homo sapiens nem függ teljesen az öröklődéstől, ami azt jelenti, hogy szándékosan befolyásolhatja azt.

A jövőben, ha a tudósoknak igazuk lesz, és sikerül megtalálniuk a génszabályozás mechanizmusainak kulcsait, az ember képes lesz irányítani a szervezetben végbemenő fizikai folyamatokat. Az öregedés lehet az egyik ilyen.

ábrán. Az RNS interferencia mechanizmusa.

A dsRNS molekulák lehetnek egy hajtű RNS vagy két párosított, komplementer RNS szál.
A hosszú dsRNS molekulákat a sejtben a Dicer enzim rövidekre vágja (feldolgozza): egyik doménje specifikusan köti a dsRNS molekula végét (csillaggal jelölve), míg a másik töréseket (fehér nyilakkal jelölve) hoz létre a sejtben. mindkét dsRNS szál.

Ennek eredményeként egy 20-25 nukleotid hosszúságú kettős szálú RNS (siRNS) képződik, és a Dicer folytatja a dsRNS levágásának következő ciklusát, és kötődik az újonnan kialakult végéhez.

Ezek az siRNS-ek beépíthetők az Argonaute fehérjét (AGO) tartalmazó komplexbe. Az egyik siRNS-lánc az AGO fehérjével komplexben komplementer hírvivő RNS (mRNS) molekulákat talál a sejtben. Az AGO levágja a cél-mRNS molekulákat, ami az mRNS lebomlását okozza, vagy leállítja az mRNS transzlációját a riboszómán. A rövid RNS-ek a sejtmagban lévő nukleotidszekvenciában velük homológ gén transzkripcióját (RNS-szintézisét) is elnyomhatják.
(rajz, diagram és megjegyzés / Nature magazin 2007. 1. sz.)

Más, egyelőre ismeretlen mechanizmusok is lehetségesek.
Az epigenetikai és genetikai öröklődési mechanizmusok közötti különbség a stabilitásukban és a hatások reprodukálhatóságában rejlik. A genetikailag meghatározott tulajdonságok korlátlanul reprodukálhatók, amíg a megfelelő génben bizonyos változás (mutáció) nem következik be.
A bizonyos ingerek által kiváltott epigenetikai változások általában egy szervezet élete során több sejtgeneráció során reprodukálódnak. A következő nemzedékekbe való átvitelükkor legfeljebb 3-4 generáción keresztül szaporodhatnak, majd ha az őket kiváltó inger megszűnik, fokozatosan eltűnnek.

Hogyan néz ki ez molekuláris szinten? Epigenetikai markerek, ahogy ezeket a kémiai komplexeket szokták nevezni, nem a DNS-molekula szerkezeti szekvenciáját alkotó nukleotidokban helyezkednek el, hanem közvetlenül vesznek fel bizonyos jeleket?

Teljesen igaza van. Az epigenetikai markerek valóban nem a nukleotidokban vannak, hanem rajtuk (metiláció) vagy KÍVÜL (kromatin hisztonok, mikroRNS-ek acetilezése).
Hogy mi történik, amikor ezeket a jelzőket a következő nemzedékekre adják, azt legjobban a karácsonyfa analógiájával lehet megmagyarázni. Nemzedékről nemzedékre szállva a „játékokat” (epigenetikus markereket) a blasztociszta (8 sejtes embrió) kialakulása során teljesen eltávolítják belőle, majd a beültetési folyamat során ugyanazokon a helyeken „rakják fel” őket. ahol korábban voltak. Ez már régóta ismert. De ami a közelmúltban vált ismertté, és ami teljesen forradalmasította a biológia megértését, az egy adott szervezet élete során szerzett epigenetikai módosulásokkal kapcsolatos.

Például, ha a test bizonyos befolyás alatt van (hősokk, koplalás stb.), akkor az epigenetikai változások stabil indukciója következik be ("új játék vásárlása"). Amint azt korábban feltételeztük, az ilyen epigenetikai markerek teljesen törlődnek a megtermékenyítés és az embrióképződés során, és így nem adják át az utódoknak. Kiderült, hogy ez nem így van. Az elmúlt évek nagyszámú vizsgálata során egy generáció képviselőinél környezeti stressz okozta epigenetikai változásokat 3-4 következő generáció képviselőinél mutattak ki. Ez jelzi a megszerzett tulajdonságok öröklődésének lehetőségét, amelyet egészen a közelmúltig teljesen lehetetlennek tartottak.

Melyek az epigenetikai változásokat okozó legfontosabb tényezők?

Ezek mind olyan tényezők, amelyek a fejlődés érzékeny szakaszaiban működnek. Emberben ez a méhen belüli fejlődés teljes időszaka és a születés utáni első három hónap. A legfontosabbak a táplálkozás, a vírusfertőzések, az anya terhesség alatti dohányzása, az elégtelen D-vitamin termelés (a napsugárzás miatt), valamint az anyai stressz.
Vagyis fokozzák a szervezet alkalmazkodását a változó körülményekhez. És még senki sem tudja, milyen „hírvivők” léteznek a környezeti tényezők és az epigenetikai folyamatok között.

De emellett bizonyítékok vannak arra, hogy a legérzékenyebb időszak, amely során jelentős epigenetikai módosulások lehetségesek, a perikonceptuális (a fogamzás utáni első két hónap). Lehetséges, hogy az epigenetikai folyamatokba történő célzott beavatkozási kísérletek már a fogantatás előtt, vagyis a csírasejteken már a zigóta kialakulása előtt eredményesek lehetnek. Az epigenom azonban az embrionális fejlődési szakasz vége után is meglehetősen képlékeny marad, egyes kutatók felnőtteknél próbálják korrigálni.

Például Min Ju Fan ( Ming Zhu Fang) és munkatársai a New Jersey-i Rutgers Egyetemről (USA) azt találták, hogy felnőtteknél a zöld tea egy bizonyos összetevője (az epigallocatechin-gallát (EGCG) antioxidáns) használata a DNS-demetiláció révén aktiválhatja a tumorszuppresszor géneket.

Jelenleg az Egyesült Államokban és Németországban már körülbelül egy tucat gyógyszer fejlesztése folyik, amelyek létrehozása a rák diagnosztizálásának epigenetikai vizsgálatának legújabb eredményein alapult.
Melyek most az epigenetika kulcskérdései? Hogyan segítheti elő megoldásuk az öregedés mechanizmusainak (folyamatainak) tanulmányozását?

Úgy gondolom, hogy az öregedési folyamat eredendően epigenetikus ("mint az ontogenezis szakasza"). A kutatás ezen a területen csak az elmúlt években kezdődött, de ha sikeres lesz, az emberiség új, hatékony eszközzel lehet a betegségek elleni küzdelemben és az élet meghosszabbításában.
A kulcskérdések jelenleg a betegségek (például a rák) epigenetikai természete, valamint a megelőzésükre és kezelésére szolgáló új megközelítések kidolgozása.
Ha meg tudjuk vizsgálni az életkorral összefüggő betegségek molekuláris epigenetikai mechanizmusait, akkor sikeresen ellensúlyozhatjuk kifejlődésüket.

Hiszen például egy munkásméh 6 hétig, a méhkirálynő 6 évig él.
A teljes genetikai azonosság mellett csak annyiban különböznek egymástól, hogy a leendő méhkirálynőt a fejlődés során több nappal tovább etetik méhpempővel, mint egy közönséges munkásméhét.

Ennek eredményeként e méhkasztok képviselői kissé eltérő epigenotípusokat fejlesztenek ki. És a külső és biokémiai hasonlóság ellenére várható élettartamuk 50-szer különbözik!

A 60-as években végzett kutatások során kimutatták, hogy az életkorral csökken. De tettek-e előrelépést a tudósok a kérdés megválaszolásában: miért történik ez?

Sok munka utal arra, hogy az öregedés jellemzői és üteme a korai ontogenezis körülményeitől függ. A legtöbben ezt az epigenetikai folyamatok korrekciójával társítják.

A DNS-metiláció valóban csökken az életkorral, hogy ez miért történik, még nem ismert. Az egyik változat szerint ez az alkalmazkodás következménye, a szervezet kísérlete arra, hogy alkalmazkodjon mind a külső stresszhez, mind a belső „szuperstresszhez” – az öregedéshez.

Lehetséges, hogy az életkorral összefüggő demetiláció során „bekapcsolt” DNS egy további adaptív erőforrás, a vitaukta folyamat egyik megnyilvánulása (ahogyan a kiváló gerontológus, Vladimir Veniaminovich Frolkis nevezte) - egy élettani folyamat, amely ellensúlyozza az öregedést.

A génszintű változtatásokhoz azonosítani és helyettesíteni kell a DNS mutáns „betűjét”, esetleg gének egy részét. Eddig az ilyen műveletek legígéretesebb módja a biotechnológiai. De ez még kísérleti irány, és még nincsenek benne komolyabb áttörések. A metilezés rugalmasabb folyamat, amely könnyebben változtatható, beleértve a farmakológiai gyógyszereket is. Meg lehet tanulni szelektíven irányítani? Mit kell még tenni ennek érdekében?

A metilezés nem valószínű. Nem specifikus, mindenre „nagykereskedelmi” hatással van. Meg lehet tanítani egy majmot ütni a zongora billentyűit, és hangos hangokat fog kiadni belőle, de nem valószínű, hogy előadja a „Holdfényszonátát”. Bár vannak olyan példák, ahol a metiláció segítségével meg lehetett változtatni egy organizmus fenotípusát. A leghíresebb példa az egerek – a mutáns agouti gén hordozói (már idéztem). A normál szőrszín visszaállása ezeknél az egereknél azért következett be, mert a „hibás” gén „kikapcsolódott” a metiláció miatt.

De lehet szelektíven befolyásolni a génexpressziót, erre kiválóak az interferáló RNS-ek, amelyek erősen specifikusan, csak „önmaguktól” hatnak. Ilyen munkákat már végeznek.

Amerikai kutatók például a közelmúltban emberi daganatsejteket ültettek át olyan egerekbe, amelyek immunrendszere elnyomott, amelyek szabadon szaporodhattak és áttéteket képezhettek immunhiányos egerekben. A tudósok azonosítani tudták a metasztatizáló sejtekben kifejeződőket, és a megfelelő interferáló RNS szintetizálásával és egerekbe való befecskendezésével blokkolták a „rákos” hírvivő RNS szintézisét, és ennek megfelelően elnyomták a daganat növekedését és metasztázisát.

Vagyis a modern kutatások alapján azt mondhatjuk, hogy epigenetikai jelek állnak az élő szervezetekben végbemenő különféle folyamatok hátterében. Kik ők? Milyen tényezők befolyásolják kialakulásukat? Képesek a tudósok megfejteni ezeket a jeleket?

A jelek nagyon eltérőek lehetnek. Fejlődés és stressz során ezek elsősorban hormonális jelek, de bizonyíték van arra is, hogy még egy bizonyos frekvenciájú alacsony frekvenciájú elektromágneses tér hatása is, amelynek intenzitása milliószor (!) kisebb, mint a természetes elektromágnesesé. mezőben, hősokkfehérje gének (HSP70) expressziójához vezethet sejttenyésztő mezőkön. Ebben az esetben ez a mező természetesen nem „energetikailag” hat, hanem egyfajta jel „trigger”, amely „indítja” a génexpressziót. Itt még mindig sok a rejtély.

Például nemrég nyílt meg bystander hatás(„bystander effect”).
Röviden a lényege ez. Amikor besugározunk egy sejttenyészetet, reakciók széles skáláját tapasztalják, a kromoszóma-rendellenességektől a radioadaptív reakciókig (az a képesség, hogy ellenállnak a nagy dózisú sugárzásnak). De ha az összes besugárzott sejtet eltávolítjuk, és más, nem besugárzott sejteket viszünk át a megmaradt tápközegbe, akkor ugyanazokat a reakciókat fogják mutatni, bár senki nem sugározta be őket.

Feltételezhető, hogy a besugárzott sejtek bizonyos epigenetikai „jelző” faktorokat bocsátanak ki a környezetbe, amelyek hasonló változásokat okoznak a nem besugárzott sejtekben. Senki sem tudja még, hogy ezek a tényezők milyen természetűek.

Az életminőség és a várható élettartam javításával kapcsolatos nagy elvárások az őssejtkutatás területén elért tudományos fejlődéshez kapcsolódnak. Képes lesz-e az epigenetika beváltani a sejtek újraprogramozására vonatkozó ígéretét? Vannak ennek komoly előfeltételei?

Ha kifejlesztenek egy megbízható technikát a szomatikus sejtek „epigenetikus átprogramozására” őssejtekké, az minden bizonnyal forradalom lesz a biológiában és az orvostudományban. Eddig még csak az első lépések történtek ebbe az irányba, de ezek biztatóak.

Ismert alaptétel: az ember az, amit megeszik. Milyen hatással van életünkre az étel? Például a Melbourne-i Egyetem genetikusai, akik a sejtmemória mechanizmusait tanulmányozták, felfedezték, hogy miután egyszeri cukoradagot kapott, a sejt több hétig tárolja a megfelelő kémiai markert.

Még egy külön rész is van az epigenetikáról - Táplálkozási epigenetika, amely kifejezetten az epigenetikai folyamatok táplálkozási jellemzőktől való függésének kérdésével foglalkozik. Ezek a tulajdonságok különösen fontosak a szervezet fejlődésének korai szakaszában. Például, ha a babát nem anyatejjel, hanem tehéntej alapú száraz tápszerrel etetik, a test sejtjeiben epigenetikai változások mennek végbe, amelyek az imprinting mechanizmussal rögzítve idővel autoimmun folyamatok kialakulásához vezetnek. a hasnyálmirigy béta sejtjeiben, és ennek következtében az I-es típusú cukorbetegség.

ábrán. cukorbetegség kialakulása (a kurzorral való kattintásra az ábra megnagyobbodik). Az olyan autoimmun betegségekben, mint az 1-es típusú cukorbetegség, az ember immunrendszere megtámadja saját szerveit és szöveteit.
Egyes autoantitestek már jóval a betegség első tüneteinek megjelenése előtt elkezdenek termelődni a szervezetben. Azonosításuk segíthet a betegség kialakulásának kockázatának felmérésében.
(rajz a TUDOMÁNY VILÁGÁBAN című folyóiratból, 2007. július 7. szám)

A nem megfelelő (kalóriaszámban korlátozott) táplálkozás pedig a magzati fejlődés során egyenes út a felnőttkori elhízáshoz és a II-es típusú cukorbetegséghez.

Ez azt jelenti, hogy az ember továbbra is nemcsak önmagáért, hanem leszármazottaiért is felelős: gyerekekért, unokáiért, dédunokáiért?

Igen, természetesen, és sokkal nagyobb mértékben, mint azt korábban hitték.

Mi az epigenetikai komponens az úgynevezett genomi imprintingben?

A genomi lenyomatozás során ugyanaz a gén fenotípusosan eltérően jelenik meg attól függően, hogy az apától vagy az anyától száll át az utódokra. Vagyis ha egy gént az anyától öröklünk, akkor az már metilált és nem expresszálódik, míg az apától örökölt gén nem metilálódik, hanem expresszálódik.

A legaktívabban tanulmányozott genomikus lenyomat a különféle örökletes betegségek kialakulásában, amelyeket csak egy bizonyos nemhez tartozó ősöktől közvetítenek. Például a Huntington-kór fiatalkori formája csak akkor nyilvánul meg, ha a mutáns allélt az apától öröklik, az atrófiás myotonia pedig az anyától.
És ez annak ellenére, hogy maguk a betegségek, amelyek ezeket a betegségeket okozzák, teljesen ugyanazok, függetlenül attól, hogy apától vagy anyától öröklődnek. A különbségek az „epigenetikus őstörténetben” rejlenek, amelyet az anyai, vagy fordítva, az apai szervezetben való jelenlétük okoz. Más szóval, a szülő nemének "epigenetikai lenyomatát" hordozzák. Ha egy bizonyos nemhez tartozó ős testében jelen vannak, metilálódnak (funkcionálisan elnyomják), egy másiké demetilálódnak (illetve kifejezve), és ugyanabban az állapotban öröklik a leszármazottaktól, ami (vagy nem vezet) bizonyos betegségek előfordulása.

Ön a sugárzás testre gyakorolt ​​hatásait tanulmányozta. Ismeretes, hogy az alacsony dózisú sugárzás pozitív hatással van a gyümölcslegyek élettartamára gyümölcslegyek. Lehetséges-e edzeni az emberi testet alacsony dózisú sugárzással? Alekszandr Mihajlovics Kuzin, amelyet a múlt század 70-es éveiben fogalmazott meg, a háttérnél körülbelül egy nagyságrenddel nagyobb dózisok stimuláló hatást fejtenek ki.

Keralában például a háttérszint nem 2-szerese, hanem 7,5-szerese az „átlagos indiai” szintnek, de sem a rák előfordulási gyakorisága, sem az ebből származó halálozási arány nem tér el az általános indiai lakosságtól.

(Lásd például a témában a legfrissebbet: Nair RR, Rajan B, Akiba S, Jayalekshmi P, Nair MK, Gangadharan P, Koga T, Morishima H, Nakamura S, Sugahara T. Háttérsugárzás és rák előfordulása Keralában, India-Karanagappally kohorsz tanulmány. Health Phys. 2009 jan. 96(1):55-66)

Egyik tanulmányában 105 ezer, 1990 és 2000 között elhunyt kijevi lakos születési és halálozási idejére vonatkozó adatokat elemezte. Milyen következtetéseket vontak le?

A leghosszabbnak az év végén (főleg decemberben) születettek, a legrövidebbnek az április-júliusban születettek bizonyultak. A havi minimum és maximum havi átlagok közötti különbség igen nagynak bizonyult, és elérte a férfiaknál a 2,6, a nőknél a 2,3 évet. Eredményeink azt sugallják, hogy egy személy élethossza nagyban függ attól az évszaktól, amelyben született.

Alkalmazható-e a megszerzett információ?

Mik lehetnek az ajánlások? Például a gyerekeket tavasszal (lehetőleg márciusban) kell fogantatni, hogy potenciálisan hosszú életűek legyenek? De ez abszurd. A természet egyeseknek nem ad mindent, másoknak semmit. Így van ez a „szezonális programozással is”. Például számos országban (Olaszország, Portugália, Japán) végzett vizsgálatok során kiderült, hogy a késő tavasszal - nyár elején (adataink szerint - „rövid életűek”) született iskolások és diákok rendelkeznek a legmagasabb intellektuális képességekkel. Ezek a tanulmányok azt mutatják, hogy az év bizonyos hónapjaiban a gyermekvállalásra vonatkozó „alkalmazott” ajánlások hiábavalók. De ezek a munkák természetesen komoly okot jelentenek a „programozást” meghatározó mechanizmusok további tudományos kutatására, valamint e mechanizmusok célzott korrekciójára, az élettartam meghosszabbítására a jövőben.

Az epigenetika egyik oroszországi úttörője, a Moszkvai Állami Egyetem professzora, Boris Vanyushin „Az epigenetika materializálódása vagy kis változások nagy következményekkel” című munkájában azt írta, hogy a múlt század a genetika évszázada volt, a mostani pedig epigenetika.

Mi teszi lehetővé, hogy ilyen optimistán értékeljük az epiginetika helyzetét?

A Humán Genom program befejezése után a tudományos közösség megdöbbent: kiderült, hogy az ember felépítésére és működésére vonatkozó információkat körülbelül 30 ezer gén tartalmaz (különböző becslések szerint ez mindössze 8-10 megabájt). információ). Az epigenetika területén dolgozó szakemberek „második információs rendszernek” nevezik, és úgy vélik, hogy a szervezet fejlődését és működését irányító epigenetikai mechanizmusok megfejtése forradalomhoz vezet a biológiában és az orvostudományban.

Például számos tanulmány már képes volt azonosítani az ilyen rajzok tipikus mintáit. Ezek alapján az orvosok már korai stádiumban diagnosztizálhatják a rák kialakulását.
De megvalósítható-e egy ilyen projekt?

Igen, persze, bár nagyon drága, és válság idején aligha lehet megvalósítani. De hosszú távon – eléggé.

Még 1970-ben Vanyushin csoportja a magazinban "Természet" publikált adatokat arról, hogy mi szabályozza a sejtdifferenciálódást, ami különbségekhez vezet a génexpresszióban. És te beszéltél erről. De ha egy szervezet minden sejtje ugyanazt a genomot tartalmazza, akkor minden sejttípusnak megvan a maga epigenomja, és ennek megfelelően a DNS eltérő módon metilálódik. Figyelembe véve, hogy az emberi szervezetben körülbelül kétszázötvenféle sejt található, az információ mennyisége kolosszális lehet.

Ez az oka annak, hogy a Human Epigenome projektet nagyon nehéz (bár nem reménytelen) megvalósítani.

Úgy véli, hogy a legkisebb jelenségek is óriási hatással lehetnek az ember életére: „Ha a környezet ekkora szerepet játszik genomunk megváltoztatásában, akkor hidat kell építenünk a biológiai és a társadalmi folyamatok között. Teljesen megváltoztatja azt, ahogyan a dolgokról nézünk.”

Ennyire komoly ez az egész?

Biztosan. Most, az epigenetika terén tett legújabb felfedezések kapcsán, sok tudós beszél számos, megingathatatlannak vagy örökre elutasítottnak tűnő rendelkezés kritikai újragondolásának szükségességéről, sőt, a biológia alapvető paradigmáinak megváltoztatásának szükségességéről is. A gondolkodás egy ilyen forradalma minden bizonnyal jelentős hatással lehet az emberek életének minden területére, a világnézetüktől és életmódjuktól a biológia és az orvostudomány felfedezéseiig.

A fenotípusra vonatkozó információk nemcsak a genomban találhatók meg, hanem az epigenomban is, amely plasztikus, és bizonyos környezeti ingerek hatására változva képes befolyásolni a gének expresszióját - ELLENTSZENÉS A MOLEKULÁRIS BIOLÓGIA KÖZPONTI DOGMÁJÁNAK SZERINT AMELYRE CSAK A DNS-TŐL A FEHÉRJÉKBE TÉRHET AZ INFORMÁCIÓÁRAMLÁS, DE A TENGERENTÚLIRA NEM.
A korai ontogenezisben előidézett epigenetikai változások a lenyomatolási mechanizmussal rögzíthetők, és megváltoztathatják az ember teljes későbbi sorsát (beleértve a pszichotípust, az anyagcserét, a betegségekre való hajlamot stb.) - ZODIAKUS ASZTROLÓGIA.
Az evolúció oka a természetes szelekció által kiválasztott véletlenszerű változásokon (mutációkon) kívül irányított, adaptív változások (epimutációk) - A KREATÍV EVOLÚCIÓ FOGALMA a francia filozófus (irodalmi Nobel-díjas, 1927) Henri BERGSON.
Az epimutációk az ősöktől a leszármazottakig átvihetők - A SZEREZETT JELLEMZŐK ÖRÖKÜLÉSE, LAMARCHIZMUS.

Milyen sürgető kérdésekre lesz szükség a közeljövőben?

Hogyan történik egy többsejtű szervezet kialakulása, milyenek azok a jelek, amelyek oly pontosan meghatározzák a test különböző szerveinek előfordulási idejét, szerkezetét és működését?

Lehetséges-e az élőlényeket a kívánt irányba megváltoztatni az epigenetikai folyamatok befolyásolásával?

Megelőzhető-e az epigenetikai folyamatok korrigálásával olyan epigenetikailag meghatározott betegségek, mint a cukorbetegség és a rák kialakulása?

Mi az epigenetikai mechanizmusok szerepe az öregedési folyamatban, meghosszabbítható-e a segítségükkel az élet?

Lehetséges, hogy az élő rendszerek jelenleg felfoghatatlan evolúciós mintáit (a nem darwini evolúciót) epigenetikai folyamatok részvétele magyarázza?

Természetesen ez csak az én személyes listám, más kutatóknál eltérhet.