علائم مورفولوژیکی پیری سلول پیری سلولی (در شرایط آزمایشگاهی)

امروزه علمی به نام سیتوژرونتولوژی تولید مثل و پیری سلول ها را مطالعه می کند. دانشمندان توانسته اند ثابت کنند که نه تنها یک فرآیند ساده پیری طبیعی سلول ها با مرگ بعدی آنها وجود دارد، بلکه می توان آن را در سطح ژنتیکی نیز برنامه ریزی کرد.

همانطور که در بالا توضیح داده شد به این فرآیند "آپوپتوز" نیز گفته می شود. این برنامه در سطح ژنتیکی هر فرد تنظیم شده است و هدف اصلی آن پاکسازی بدن از مواد سلولی اضافی است که دیگر مورد نیاز نیست.

تا به امروز، دانشمندان توانسته‌اند به طور همزمان چندین نظریه در مورد چگونگی روند پیری سلول‌ها در بدن ارائه دهند.

امروزه دانشمندان کاملاً فعالانه مطالعات مختلفی را انجام می دهند که طی آن روند پیری سلول های بافت همبند بدن انسان را مطالعه می کنند. این سلول ها در سرتاسر بدن قرار دارند و تقریباً در تمام فرآیندهای متابولیکی بدن که برای زندگی انسان مهم هستند، نقش مستقیم و کاملاً فعال دارند.

گروهی از دانشمندان وجود دارند که تقریباً صد در صد مطمئن هستند که سلول‌های بافت همبند یا فیبروبلاست‌ها به معنای واقعی کلمه همه سیستم‌های دیگر و همچنین سلول‌های بدن انسان را مجبور به پیری می‌کنند. یعنی پیری همزمان کل ارگانیسم به یکباره اتفاق می افتد.

به لطف تحقیقات مداوم، دانشمندان توانستند تعیین کنند که جهش‌ها نیز نقش خاصی در روند پیری سلول‌های بدن دارند. از این گذشته ، همانطور که شناخته شده است ، میتوکندری ها به تدریج در DNA جمع می شوند و دقیقاً در نتیجه جهش های خاص ظاهر می شوند.

در فرآیند تخریب سلولی، پروتئین خاصی مانند پروتئین p53 نیز نقش مهمی ایفا می کند. به عنوان مثال، اگر به دلیل شرایط خاص، سلول های تومور در بدن انسان ظاهر شوند، آپوپتوز فورا فعال می شود، یعنی روند تخریب طبیعی آنها.

همچنین می‌توان دقیقاً مشخص کرد که این فرآیند چه نقشی در پیری سلول دارد، اما تا به امروز دانشمندان نتوانسته‌اند این نظریه را به طور کامل ایجاد کنند، بنابراین کاملاً نظری است. مطالعات مختلفی روی ماهیچه ها انجام می شود و هر بار دانشمندان به نتایج کاملاً متناقضی می رسند.

عامل مهم دیگری وجود دارد که تأثیر مستقیمی بر روند پیری سلول ها در بدن انسان دارد - تخریب سلول های لنفوسیتی که به تدریج اتفاق می افتد. مطالعات بر روی پستانداران انجام شد و نتایج نشان داد که اگر رژیم غذایی روزانه حاوی حداقل کالری باشد، پیری سلول های ایمنی به طور طبیعی کند می شود.

در عین حال، ماده ای که بخشی از خون است و در شروع التهاب خود را نشان می دهد نیز می تواند روند پیری آنها را کند کند - این یک پروتئین واکنشگر C منحصر به فرد است. عفونت با انکوویروس‌های خطرناک می‌تواند منجر به شروع فرآیند سریع پژمردگی طبیعی سیستم ایمنی شود؛ بنابراین، سیستم دفاعی بدن شروع به آسیب می‌کند.

جوانی سلول ها و همچنین کل بدن انسان به طور مستقیم با ماده خاصی مانند تلومراز مرتبط است. این ماده یکی از آنزیم های ویژه ای است که توانایی افزودن بخش های منحصر به فرد مولکول های DNA قابل تکرار را دارد. در نتیجه این فرآیند، سلول ها می توانند ویژگی هایی مانند تولید مثل بی پایان را به دست آورند و پس از آن نمی میرند، بلکه به تقسیم بیشتر ادامه می دهند.

به عنوان مثال، فعالیت نسبتاً بالایی از این ماده منحصر به فرد (تلومراز) در یک سلول جنینی مشاهده می شود. در نتیجه انقراض تدریجی این آنزیم است که پیری سلولی رخ می دهد.

دو یا سه سال اخیر به معنای واقعی کلمه سال های موفقیت آمیزی برای پیری شناسی بوده است. ابتدا دانشمندان راهی برای افزایش عمر مخمرها، کرم‌ها و حتی موش‌ها از طریق روزه‌داری پیدا کردند، سپس ژن‌هایی را یافتند که می‌توانند طول عمر فعال را افزایش دهند. حتی امکان کشف ارتباط بین توسعه سیستم تولید مثل، بافت چربی و امید به زندگی وجود داشت.

اما رویکرد به اساس مولکولی و سلولی پیری برای چندین دهه تغییر نکرده است: انباشت جهش هایی که به طور اجتناب ناپذیر در طول تقسیم ایجاد می شوند، تخریب تدریجی پروتئین ها و تخلیه سیستم های "ذخیره".

مارتین هتزر از موسسه تحقیقات بیولوژیکی سالک و همکارانش توانستند این درک را به طور قابل توجهی اصلاح کنند:

در پس کلمات کلی در مورد سایش و پارگی، حداقل اختلالی در عملکرد منافذ هسته ای وجود دارد که تبادل انتخابی محتویات بین هسته و سلول را تضمین می کند.

با وجود ابعاد میکروسکوپی - از پنج تا صدها میکرومتر، سلول خود شامل چندین ده اندامک دیگر است که اصلی ترین آنها هسته است که تنظیم کلیه فرآیندهای درون سلولی و حتی خارج سلولی را تضمین می کند. در داخل هسته، که می تواند تا 80٪ از حجم (در اسپرم) را اشغال کند، با ارزش ترین چیز قرار دارد - اطلاعات ژنتیکی رمزگذاری شده در توالی DNA.

اگر غشای هسته ای نبود، تعداد جهش ها و نارسایی ها در خواندن کد به سادگی اجازه نمی داد سلول زنده بماند. اما با وجود غشای دوگانه احاطه کننده کروموزوم ها،

دستگاه ژنتیکی در انزوا نیست: انواع مختلف RNA به طور مداوم هسته را ترک می کنند، سنتز پروتئین را تنظیم می کنند، در حالی که سیگنال های فعال کننده فاکتورهای رونویسی به داخل نفوذ می کنند.

همانطور که در مورد موانع "بزرگتر" که در سطح کل ارگانیسم عمل می کنند، هسته ای نیز دارای نفوذپذیری انتخابی است: به عنوان مثال، مولکول های محلول در چربی، خواه هورمون های استروئیدی یا داروهای خاص، به راحتی در خود غشاء نفوذ می کنند. بیشتر شبیه یک فیلم روغنی نازک با پراکنده است.

اما اسیدهای نوکلئیک، پروتئین ها و سایر ترکیبات آبدوست محکوم به عبور از کانال های ویژه - منافذ هسته ای هستند. علی‌رغم تنوع مولکول‌هایی که از آن عبور می‌کنند، خود منافذ در اکثر موجودات کاملاً محافظه‌کارانه هستند و از یک کانال داخلی و قسمت‌های بیرونی متقارن، شبیه مولکول‌های پروتئین واقع در راس یک هشت ضلعی تشکیل شده‌اند.

همانطور که هتزر و نویسندگان همکار نشریه Cell نشان دادند، با گذشت زمان، این منافذ شروع به "نشت" می کنند، که باعث عواقب "قابل توجه" می شود - رسوب پلاک های آمیلوئید در امتداد رگ های خونی مغز، تخریب غضروف در مفاصل، و "زوال" قلب.

دانشمندان با استفاده از مثال سلول‌های ماهیچه‌ای و سپس کل بدن نماتد C. elegans نشان دادند که بخش محیطی کانال هسته‌ای به طور منظم تجدید می‌شود، در حالی که بخش مرکزی تنها در طی تقسیم سلولی بازسازی می‌شود که طی آن غشای هسته‌ای بازسازی می‌شود. ابتدا تخریب شد و سپس دوباره شکل گرفت. بر این اساس، منافذ هسته ای به تدریج "سایه می شوند"، اما، بر خلاف سایر سیستم های درون سلولی، آنها تجدید نمی شوند، که منجر به "نشت" می شود. در نتیجه نه تنها موتاژن ها، بلکه مولکول های دیگری که عملکرد دستگاه ژنتیکی را مختل می کنند نیز وارد هسته می شوند.

اگر صحبت از تجدید مداوم سلول های پوست یا اپیتلیوم روده باشد، چنین مشکلی ایجاد نمی شود، اما سلول های عصبی یا ماهیچه ای که عملاً در طول زندگی تقسیم نمی شوند، چطور؟ تعجب آور نیست که متابولیسم آنها نه تنها به "سیگنال های" از هسته، بلکه به آبشارهای ایجاد شده از واکنش هایی که نیازی به مداخله سریع دستگاه ژنتیکی ندارند، گره خورده است.

کشف هتزر به فرضیه «خودکفایی» دیگری در نظریه پیری تبدیل نشد. دانشمندان نشان داده‌اند که چگونه گونه‌های فعال اکسیژن، که مدت‌هاست به دشمن اصلی متخصصان پیری‌شناسی تبدیل شده‌اند، می‌توانند فرسودگی و پارگی منافذ هسته‌ای و همراه با آن پیری کل سلول را تسریع کنند. ما فقط می توانیم امیدوار باشیم که سیستمی که این "نشت ها" را جبران کند هنوز وجود دارد، و اگر بتوان آن را کشف کرد، این نقطه عطف جدیدی در مطالعه طول عمر فعال خواهد بود.

علیرغم جهانی بودن آن، تعریف دقیق فرآیند پیری دشوار است. با افزایش سن، تغییرات فیزیولوژیکی و ساختاری تقریباً در تمام سیستم های اندام رخ می دهد. هنگام افزایش سن، عوامل ژنتیکی و اجتماعی، الگوهای تغذیه و همچنین بیماری های مرتبط با سن - تصلب شرایین، دیابت، آرتروز - از اهمیت زیادی برخوردار هستند. آسیب سلولی مرتبط با افزایش سن نیز یکی از اجزای مهم بدن پیر است.

با افزایش سن، تعدادی از عملکردهای سلولی به تدریج آسیب می بینند. فعالیت فسفوریلاسیون اکسیداتیو در میتوکندری، سنتز آنزیم ها و گیرنده های سلولی کاهش می یابد. سلول های پیر توانایی کمتری در جذب مواد مغذی و ترمیم آسیب های کروموزومی دارند. تغییرات مورفولوژیکی در سلول های پیری شامل هسته های نامنظم و لوبوله، میتوکندری های واکوئله چند شکلی، کاهش شبکه آندوپلاسمی و تغییر شکل کمپلکس لایه ای است. در همان زمان، رنگدانه لیپوفوسین تجمع می یابد.

پیری سلولی یک فرآیند چند عاملی است. این شامل برنامه‌های مولکولی درون‌زا برای پیری سلولی و همچنین تأثیرات برون‌زا است که منجر به تداخل تدریجی با فرآیندهای بقای سلول می‌شود.

پدیده پیری سلولی به طور فشرده در آزمایش‌های آزمایشگاهی مورد مطالعه قرار می‌گیرد. نشان داده شده است که در سلول های پیر، ژن های مخصوص پیری فعال می شوند، ژن های تنظیم کننده رشد آسیب می بینند، مهارکننده های رشد تحریک می شوند و مکانیسم های ژنتیکی دیگر نیز فعال می شوند.

فرض بر این است که نقص ژن ممکن است به دلیل کوتاه شدن تلومری کروموزوم ها ایجاد شود. تلومرها نقش مهمی در تثبیت قسمت های انتهایی کروموزوم ها و اتصال آنها به ماتریکس هسته ای ایفا می کنند. به عنوان مثال، طول تلومرها در آخرین مسیرهای کشت سلولی و در کشت سلولی افراد مسن کاهش می یابد. رابطه ای بین طول تلومر و فعالیت تلومراز پیدا شده است.

آسیب سلولی اکتسابی در طول پیری تحت تأثیر رادیکال های آزاد رخ می دهد. علل این آسیب ها ممکن است قرار گرفتن در معرض پرتوهای یونیزان یا کاهش تدریجی فعالیت مکانیسم های دفاعی آنتی اکسیدانی مانند ویتامین E، گلوتاتیون پراکسیداز باشد. آسیب سلولی ناشی از رادیکال های آزاد با تجمع لیپوفوسین همراه است، اما خود رنگدانه برای سلول سمی نیست. علاوه بر این، SPOL و رادیکال های آزاد باعث آسیب به اسیدهای نوکلئیک در هسته و میتوکندری می شوند. جهش ها و تخریب DNA میتوکندریایی با افزایش سن چشمگیر می شوند. رادیکال‌های آزاد اکسیژن همچنین شکل‌گیری تغییرات پروتئین‌ها از جمله آنزیم‌ها را کاتالیز می‌کنند و آنها را به اثرات مخرب پروتئازهای خنثی و قلیایی موجود در سیتوزول حساس می‌کنند که منجر به اختلال بیشتر در عملکرد سلول می‌شود.

تغییرات پس از ترجمه در پروتئین های درون سلولی و خارج سلولی نیز با افزایش سن رخ می دهد. یکی از انواع این تغییرات، گلیکوزیلاسیون غیر آنزیمی پروتئین ها است. به عنوان مثال، گلیکوزیلاسیون پروتئین های عدسی مرتبط با سن، زمینه ساز آب مروارید پیری است.

در نهایت، شواهدی از اختلال در تشکیل پروتئین های استرس در شرایط آزمایشگاهی در حیوانات آزمایشگاهی در طول پیری وجود دارد. تشکیل پروتئین های استرس مهم ترین مکانیسم محافظت در برابر تنش های مختلف است.

پیری سلولی یک فرآیند چند عاملی است و از زمان های بسیار قدیم مورد توجه دانشمندان بوده است. این فرآیند شامل برنامه‌های مولکولی درون‌زای پیری سلولی و همچنین تأثیرات برون‌زا است که منجر به تداخل تدریجی با فرآیندهای بقای سلول می‌شود.

با افزایش سن، تعدادی از عملکردهای سلولی به تدریج آسیب می بینند. سلول های پیر توانایی کمتری در جذب مواد مغذی و ترمیم آسیب های کروموزومی دارند. تغییرات مورفولوژیکی در سلول های پیر، که در آن فعالیت فسفوریلاسیون اکسیداتیو در میتوکندری و واکوئل شدن آنها کاهش می یابد، شبکه آندوپلاسمی کاهش می یابد و فعالیت سنتز آنزیم ها و گیرنده های سلولی کاهش می یابد. چه تغییراتی در هسته سلول در طول فرآیند پیری رخ می دهد.

هسته سلولیمحل نگهداری و اجرای مواد ژنتیکی است - طرح هایی برای ساخت و تنظیم فرآیندهای سنتز پروتئین در سلول.

اصلی اجزای هستههستند:

• غشای هسته ای؛
• کروماتین؛
• هسته
• ماتریس هسته ای

هسته همیشه در یک مکان خاص در سلول قرار دارد. وظایف اصلی هسته سلول ذخیره سازی، استفاده و انتقال اطلاعات ژنتیکی است. علاوه بر این، هسته مسئول تشکیل زیر واحدهای ریبوزومی است.

هسته در یک سلول می تواند در دو حالت باشد: میتوز (در حین تقسیم) و اینترفاز (بین تقسیم). در طول اینترفاز، زیر میکروسکوپ، فقط هسته در هسته یک سلول زنده قابل مشاهده است و از نظر نوری خالی به نظر می رسد. ساختارهای هسته به شکل رشته ها و دانه ها را تنها زمانی می توان مشاهده کرد که سلول در معرض عوامل مخرب قرار گیرد، زمانی که به حالت مرزی بین زندگی و مرگ می رسد. از این حالت، سلول می تواند به زندگی عادی بازگردد یا بمیرد.

غشای هسته ای - عملکرد اصلی مانع است. این وظیفه جداسازی محتویات هسته از سیتوپلاسم، محدود کردن حمل و نقل آزاد ماکرومولکول ها بین هسته و سیتوپلاسم و همچنین ایجاد نظم درون هسته ای - تثبیت مواد کروموزومی است. پوشش هسته ای از یک غشای هسته ای بیرونی و داخلی تشکیل شده است.

غشای بیرونی پوشش هسته ای که در تماس مستقیم با سیتوپلاسم سلول است، دارای تعدادی ویژگی ساختاری است که به آن اجازه می دهد به عنوان بخشی از سیستم غشایی خود شبکه آندوپلاسمی طبقه بندی شود. اول از همه، چنین ویژگی هایی شامل وجود پلی ریبوزوم های متعدد در سمت هیالوپلاسم است و غشای هسته خارجی خود می تواند مستقیماً به غشای شبکه آندوپلاسمی دانه ای تبدیل شود.

غشای هسته داخلی با مواد کروموزومی هسته مرتبط است. در طرف کاریوپلاسم، لایه به اصطلاح فیبریلار، متشکل از فیبریل ها، در مجاورت غشای هسته داخلی قرار دارد، اما مشخصه همه سلول ها نیست.

پوشش هسته ای پیوسته نیست. حاوی منافذ هسته ای است که در نتیجه همجوشی دو غشای هسته ای ایجاد می شود. در این حالت سوراخ های گرد ایجاد می شود. این سوراخ ها در پوشش هسته ای با ساختارهای کروی و فیبریلار پیچیده پر شده اند. تعداد منافذ هسته ای به فعالیت متابولیکی سلول ها بستگی دارد: هر چه فرآیندهای مصنوعی در سلول شدیدتر باشد، منافذ در واحد سطح هسته سلول بیشتر می شود.

کروماتین(از کروم یونانی - رنگ، رنگ) ساختار اصلی هسته اینترفاز است. از نظر شیمیایی، این مجموعه ای از پروتئین ها و DNA با درجات مختلف مارپیچ (پیچش) است. DNA دنباله ای از نوکلئوتیدها است که برای همه افراد منحصر به فرد و منحصر به فرد است. این یک رمز یا کد منحصر به فرد است که ویژگی های ساختار، عملکرد و رشد (پیری) بدن را تعیین می کند. یعنی ویژگی های پیری ارثی است.

از نظر مورفولوژیکی، دو نوع کروماتین متمایز می شوند: هتروکروماتین و یوکروماتین. هتروکروماتینمربوط به مناطق کروموزوم است که تا حدی در اینترفاز متراکم شده و از نظر عملکردی غیرفعال است. یوکروماتین- اینها بخشهایی از کروموزومها هستند که در فاز میانی، کروماتین فعال عملکردی فشرده شده اند.

در طول میتوز، تمام یوکروماتین حداکثر متراکم شده و بخشی از کروموزوم ها می شود. در این دوره، کروموزوم ها هیچ گونه عملکرد مصنوعی انجام نمی دهند. گاهی اوقات، در برخی موارد، کل کروموزوم ممکن است در طول اینترفاز در حالت متراکم باقی بماند و ظاهری مانند هتروکروماتین صاف دارد. به عنوان مثال، یکی از کروموزوم های X سلول های سوماتیک بدن زن در مراحل اولیه جنین زایی (در حین تکه تکه شدن) در معرض هتروکروماتیزاسیون قرار می گیرد و عمل نمی کند. این کروماتین کروماتین جنسی یا اجسام بار نامیده می شود.

پروتئین های کروماتین 60 تا 70 درصد جرم خشک آن را تشکیل می دهند و در دو گروه نشان داده می شوند:

• پروتئین های هیستون؛
• پروتئین های غیر هیستونی

پروتئین های هیستون(هیستون ها) پروتئین های قلیایی حاوی آمینو اسیدهای پایه (به طور عمده لیزین، آرژنین) هستند. آنها به شکل بلوک هایی در طول مولکول DNA به طور ناهموار مرتب شده اند. یک بلوک حاوی 8 مولکول هیستون است که یک نوکلئوزوم را تشکیل می دهند. نوکلئوزوم از فشردگی و ابرپیچش DNA تشکیل می شود.

پروتئین های غیر هیستونی 20 درصد از مقدار هیستون ها را تشکیل می دهند و در هسته های بین فازی یک شبکه ساختاری در داخل هسته تشکیل می دهند که به آن ماتریکس پروتئین هسته ای می گویند. این ماتریس نشان دهنده داربستی است که مورفولوژی و متابولیسم هسته را تعیین می کند.

هسته- متراکم ترین ساختار هسته، مشتق شده از کروموزوم، یکی از جایگاه های آن با بالاترین غلظت و سنتز فعال RNA در فاز میانی است، اما ساختار یا اندامک مستقلی نیست.

هسته ساختاری ناهمگن دارد و از دو جزء اصلی - دانه ای و فیبریلار تشکیل شده است. جزء دانه ای توسط گرانول ها (زیر واحدهای ریبوزومی بالغ) نشان داده می شود و در امتداد حاشیه قرار دارد. جزء فیبریلار رشته های ریبونوکلئوپروتئینی پیش سازهای ریبوزوم است که در قسمت مرکزی هسته متمرکز شده اند.

فراساختار هسته به فعالیت سنتز RNA بستگی دارد: در سطح بالایی از سنتز، تعداد زیادی گرانول در هسته شناسایی می شود؛ هنگامی که سنتز متوقف می شود، تعداد گرانول ها کاهش می یابد و هسته ها به رشته های فیبریل متراکم بازوفیل تبدیل می شوند. طبیعت

ماتریس هسته ای (کاریوپلاسم) قسمت مایع هسته است که فضای بین کروماتین و هسته را پر می کند.

کاریوپلاسم عمدتاً از پروتئین ها، متابولیت ها و یون ها تشکیل شده است. بخشی از ماتریس هسته ای لایه فیبری پوشش هسته است. اسکلت هسته ای احتمالاً به تشکیل یک ستون فقرات پروتئینی کمک می کند که حلقه های DNA به آن متصل است.

پیری فیزیولوژیکی سلولهاحالت توقف برگشت ناپذیر رشد است. اساس پیری بدن پیری سلولی است. که به نوبه خود ناشی از سازماندهی مجدد ژنوم است که در نتیجه کوتاه شدن تلومر و نقص در سیستم های ترمیم DNA رخ می دهد.

ثابت شده است که در سلول های پیر، ژن های خاصی فعال می شوند، تنظیم کننده ها آسیب می بینند و مهارکننده های رشد تحریک می شوند و سایر مکانیسم های ژنتیکی نیز فعال می شوند. دانشمندان پیشنهاد می‌کنند که نقص‌های ژنی ممکن است ناشی از کوتاه شدن کروموزوم‌های تلومری باشد.

تلومرها نقش مهمی در تثبیت قسمت های انتهایی کروموزوم ها و اتصال آنها به ماتریکس هسته ای ایفا می کنند. طول تلومر در سلول های افراد سالخورده کاهش می یابد. ارتباطی بین طول تلومر و فعالیت تلومراز کشف شده است که در نتیجه طول نواحی تلومری کروموزوم های سلولی افزایش می یابد یا در سطح ثابتی باقی می ماند.

سلول‌های مسن شبیه سلول‌های جوان نیستند و این در تجمع قطعات اضافی DNA و پروتئین‌های سلولی نادرست و همچنین ظاهر شدن ساختارهای غیرعادی در هسته (خوشه‌ای از پروتئین‌ها و اسیدهای نوکلئیک واقع در هسته سلول) آشکار می‌شود. . همچنین، این سلول ها در معرض پیری همانندسازی هستند، یعنی می توانند به تعداد معینی (حدود 50 بار) تقسیم شوند.

دانشمندان همچنین دریافتند که در در برخی موارد امکان تنظیم مجدد شمارنده وجود دارد. در همان زمان، امکان یافتن چگونگی فعال شدن ژن ویژه NDT80 وجود داشت. برای تایید نقش مورد نظر این ژن، محققان آن را در یک سلول قدیمی و غیر در حال تولید مثل فعال کردند. گنجاندن NDT80 یک اثر مضاعف به همراه داشت - سلول دو برابر معمول عمر کرد و نقایص مربوط به سن در هسته اصلاح شد. این نشان می‌دهد که ناهنجاری‌های هسته‌ای یکی از کلیدهای پیری سلولی را نگه می‌دارد (کلید دوم، تلومریک، بسیار بهتر مورد مطالعه قرار گرفته است). متأسفانه هنوز مشخص نیست که مکانیسم تنظیم مجدد ساعت سلولی چگونه کار می کند. فقط مشخص است که پروتئین کد شده توسط ژن NDT80 یک عامل رونویسی است، یعنی به عنوان یک محرک عمل می کند - ژن های دیگر را در سلول فعال می کند.

پیروان نظریه رادیکال های آزاد پیری معتقدند که آسیب سلولی اکتسابی در طول پیری تحت تأثیر رادیکال های آزاد رخ می دهد. علل این آسیب ممکن است قرار گرفتن در معرض پرتوهای یونیزان یا کاهش تدریجی فعالیت مکانیسم های دفاعی آنتی اکسیدانی مانند ویتامین E باشد. علاوه بر این، رادیکال های آزاد باعث آسیب به اسیدهای نوکلئیک هم در هسته و هم در میتوکندری می شوند. جهش ها و تخریب DNA میتوکندریایی با افزایش سن به سادگی "دراماتیک" می شوند. رادیکال‌های آزاد اکسیژن همچنین شکل‌گیری تغییرات پروتئین‌ها از جمله آنزیم‌ها را کاتالیز می‌کنند و آنها را به اثرات مخرب پروتئازهای خنثی و قلیایی موجود در سیتوزول حساس می‌کنند که منجر به اختلال بیشتر در عملکرد سلول می‌شود.

تغییرات پس از ترجمه در پروتئین های درون سلولی و خارج سلولی نیز با افزایش سن رخ می دهد. یکی از انواع این تغییرات، گلیکوزیلاسیون غیر آنزیمی پروتئین ها است. به عنوان مثال، گلیکوزیلاسیون پروتئین های عدسی مرتبط با سن، زمینه ساز آب مروارید پیری است.

بنابراین، روند پیری سلولی متنوع است. این توسط عوامل مختلفی تحریک می شود و از مسیرهای سیگنالینگ مختلفی عبور می کند. روند پیری در سلول‌های مختلف متفاوت است، در مقاطع زمانی مختلف اتفاق می‌افتد، اما در هر صورت منجر به اختلال عملکرد و مرگ سلول می‌شود. بحث در مورد علل پیری سلولی و تأثیر آن بر پیری کلی بدن هنوز به نتیجه نرسیده است و دانشمندان هنوز پاسخی برای سؤالات متعددی که برای توسعه ابزارهای مبارزه با پیری مهم هستند، پیدا نکرده اند.

• لوازم آرایشی سلولی CELLCOSMET & CELLMEN (سوئیس)
• لوازم آرایشی و بهداشتی "DOCTOR SPIELLER BIOCOSMETIC" ( دکتر اسپیلر)
• تزریقات زیبایی

مقاله برای مسابقه "بیو/مول/متن": بیش از 50 سال از اثبات پدیده پیری سلولی در کشت های فیبروبلاست می گذرد، اما وجود سلول های قدیمی در ارگانیسممدت ها مورد سوال قرار گرفته است. هیچ مدرکی دال بر پیری وجود نداشت سلول های منفردنقش مهمی در پیری همه چیز دارد بدن. در سال های اخیر مکانیسم های مولکولی پیری سلولی و ارتباط آن با سرطان و التهاب کشف شده است. بر اساس مفاهیم مدرن، التهاب نقش اصلی را در پیدایش تقریباً تمام بیماری های مرتبط با افزایش سن ایفا می کند که در نهایت منجر به مرگ در بدن می شود. مشخص شد که سلول‌های قدیمی از یک طرف به عنوان سرکوب‌کننده‌های تومور عمل می‌کنند (زیرا به طور غیرقابل برگشتی تقسیم خود را متوقف می‌کنند و خطر تبدیل سلول‌های اطراف را کاهش می‌دهند)، و از طرف دیگر، متابولیسم خاص سلول‌های قدیمی می‌تواند باعث التهاب و التهاب شود. انحطاط سلول های پیش سرطانی مجاور به سلول های بدخیم. آزمایش‌های بالینی داروهایی که به طور انتخابی سلول‌های قدیمی اندام‌ها و بافت‌ها را از بین می‌برند، در حال انجام است و در نتیجه از تغییرات دژنراتیو در اندام‌ها و سرطان جلوگیری می‌کند.

تقریباً 300 نوع سلول در بدن انسان وجود دارد و همه آنها به دو گروه بزرگ تقسیم می شوند: برخی می توانند تقسیم و تکثیر شوند (یعنی آنها دارای توانایی میتوز)، و دیگران - پس از میتوز- تقسیم نشوید: اینها نورون هایی هستند که به مرحله افراطی تمایز رسیده اند، کاردیومیوسیت ها، لکوسیت های دانه ای و غیره.

در بدن ما بافت‌هایی در حال تجدید وجود دارد که در آن‌ها مجموعه‌ای از سلول‌های دائماً تقسیم می‌شوند که جایگزین سلول‌های مصرف‌شده یا در حال مرگ می‌شوند. چنین سلول هایی در کریپت های روده، در لایه بازال اپیتلیوم پوست و در مغز استخوان (سلول های خونساز) یافت می شوند. نوسازی سلولی می‌تواند به شدت اتفاق بیفتد: به عنوان مثال، سلول‌های بافت همبند در لوزالمعده هر 24 ساعت، سلول‌های مخاط معده - هر سه روز یک‌بار، لکوسیت‌ها - هر 10 روز یک‌بار، سلول‌های پوست - هر شش هفته، تقریباً 70 گرم تکثیر می‌شوند. سلول های روده کوچک هر روز از بدن خارج می شوند.

سلول های بنیادی که تقریبا در تمام اندام ها و بافت ها وجود دارند، قابلیت تقسیم نامحدود را دارند. بازسازی بافت به دلیل تکثیر سلول‌های بنیادی اتفاق می‌افتد که نه تنها می‌توانند تقسیم شوند، بلکه به سلول‌های بافتی که بازسازی آن اتفاق می‌افتد نیز تمایز پیدا می‌کنند. سلول های بنیادی در میوکارد، در مغز (در هیپوکامپ و پیازهای بویایی) و در سایر بافت ها یافت می شوند. این نویدبخش برای درمان بیماری های عصبی و انفارکتوس میوکارد است.

نوسازی مداوم بافت ها به افزایش امید به زندگی کمک می کند. هنگامی که سلول ها تقسیم می شوند، جوان سازی بافت اتفاق می افتد: سلول های جدید جایگزین سلول های آسیب دیده می شوند، در حالی که ترمیم (از بین بردن آسیب DNA) با شدت بیشتری اتفاق می افتد و در صورت آسیب بافت، بازسازی امکان پذیر است. جای تعجب نیست که مهره داران نسبت به بی مهرگان عمر طولانی تری دارند - همان حشراتی که سلول های آنها در بزرگسالی تقسیم نمی شود.

اما در عین حال، بافت های در حال تجدید در معرض افزایش تکثیر هستند که منجر به تشکیل تومورها از جمله تومورهای بدخیم می شود. این به دلیل اختلال در تقسیم سلولی و افزایش نرخ جهش زایی در سلول های در حال تقسیم فعال رخ می دهد. طبق مفاهیم مدرن، برای اینکه یک سلول خاصیت بدخیمی را به دست آورد، به 4 تا 6 جهش نیاز دارد. جهش به ندرت اتفاق می افتد و برای اینکه یک سلول سرطانی شود - این برای فیبروبلاست های انسانی محاسبه می شود - حدود 100 تقسیم باید رخ دهد (این تعداد تقسیم معمولاً در یک فرد در حدود 40 سالگی رخ می دهد).

البته لازم به یادآوری است که جهش ها جهش های متفاوتی هستند و طبق آخرین تحقیقات ژنومی، در هر نسل یک فرد حدود 60 جهش جدید (که در DNA والدینش نبود) به دست می آورد. بدیهی است که اکثر آنها کاملاً خنثی هستند (به «بیش از هزار مورد گذشت: مرحله سوم ژنومیک انسانی» مراجعه کنید). - اد.

به منظور محافظت از خود در برابر خود مکانیسم های سلولی خاصی در بدن شکل گرفته است سرکوب تومور. یکی از آنها پیری سلولی همانند سازی است ( پیری) که شامل توقف برگشت ناپذیر تقسیم سلولی در مرحله G1 چرخه سلولی است. با افزایش سن، تقسیم سلول متوقف می شود: به عوامل رشد پاسخ نمی دهد و در برابر آپوپتوز مقاوم می شود.

محدودیت هایفلیک

پدیده پیری سلولی اولین بار در سال 1961 توسط لئونارد هایفلیک و همکارانش با استفاده از کشت فیبروبلاست کشف شد. معلوم شد که سلول‌های موجود در کشت فیبروبلاست‌های انسانی، تحت شرایط خوب، برای مدت محدودی زندگی می‌کنند و می‌توانند تقریباً 10 ± 50 برابر دو برابر شوند - و این تعداد شروع به نامیده شدن حد هایفلیک کرد. قبل از کشف هایفلیک، دیدگاه غالب این بود که سلول ها فناناپذیر هستند و پیری و مرگ یک ویژگی کلی ارگانیسم است.

این مفهوم عمدتاً به دلیل آزمایشات کارل، که کشت سلول های قلب مرغ را به مدت 34 سال حفظ کرد، غیرقابل انکار در نظر گرفته شد (فقط پس از مرگ او دور انداخته شد). با این حال، همانطور که بعدا مشخص شد، جاودانگی کشت کارل یک مصنوع بود، زیرا همراه با سرم جنین که برای رشد سلولی به محیط کشت اضافه شد، خود سلول‌های جنینی به آنجا رسیدند (و به احتمال زیاد، کشت کارل دیگر آن چیزی که در ابتدا بود نیست).

سلول های سرطانی واقعا جاودانه هستند. بنابراین، سلول های HeLa، جدا شده در سال 1951 از تومور گردن رحم Henrietta Lacks، هنوز توسط سیتولوژیست ها استفاده می شود (به ویژه، واکسنی علیه فلج اطفال با استفاده از سلول های HeLa ساخته شد). این سلول ها حتی به فضا رفته اند.

برای داستان جذاب جاودانگی هنریتا لاکس، به مقاله «سلول‌های جاودانه هنریتا لاکس» و همچنین «وارثان سلول‌های هلا» مراجعه کنید. - اد.

همانطور که مشخص شد، محدودیت هایفلیک به سن بستگی دارد: هر چه فرد مسن تر باشد، تعداد سلول های او در کشت کمتر دو برابر می شود. جالب اینجاست که سلول های منجمد، وقتی ذوب می شوند و متعاقباً کشت می شوند، به نظر می رسد تعداد تقسیمات قبل از انجماد را به خاطر می آورند. در واقع، یک "تقسیم شمار" در داخل سلول وجود دارد و با رسیدن به یک حد معین (محدوده هایفلیک)، سلول از تقسیم باز می ایستد و پیر می شود. سلول های پیر (پیر) مورفولوژی خاصی دارند - آنها بزرگ، مسطح، با هسته های بزرگ، بسیار واکوئله هستند و مشخصات بیان ژن آنها تغییر می کند. در بیشتر موارد به آپوپتوز مقاوم هستند.

با این حال، پیری بدن را نمی توان تنها به پیری سلول ها تقلیل داد. این یک فرآیند بسیار پیچیده تر است. سلول های پیر در بدن جوان وجود دارد، اما تعداد آنها کم است! هنگامی که با افزایش سن، سلول‌های پیر در بافت‌ها جمع می‌شوند، فرآیندهای دژنراتیو شروع می‌شوند که منجر به بیماری‌های مرتبط با افزایش سن می‌شود. یکی از عوامل این بیماری ها به اصطلاح پیری است التهاب "استریل".که با بیان سیتوکین های پیش التهابی توسط سلول های پیر همراه است.

یکی دیگر از عوامل مهم در پیری بیولوژیکی ساختار کروموزوم ها و نوک آنها - تلومرها است.

تلومر تئوری پیری

شکل 1. تلومرها انتهای کروموزوم ها هستند.از آنجایی که انسان دارای 23 جفت کروموزوم (یعنی 46 قطعه) است، 92 تلومر وجود دارد.

در سال 1971، هموطن ما الکسی ماتویویچ اولونیکوف پیشنهاد کرد که محدودیت هایفلیک با "تکثیر کم" بخش های انتهایی کروموزوم های خطی مرتبط است (آنها یک نام خاص دارند - تلومرها). واقعیت این است که در هر چرخه تقسیم سلولی، تلومرها به دلیل ناتوانی DNA پلیمراز در سنتز یک کپی از DNA از نوک آن کوتاه می شوند. علاوه بر این، اولونیکوف وجود را پیش بینی کرد تلومراز(آنزیمی که توالی‌های DNA مکرر را به انتهای کروموزوم‌ها اضافه می‌کند)، بر اساس این واقعیت که در غیر این صورت در سلول‌های در حال تقسیم فعال، DNA به سرعت "خورده" می‌شود و ماده ژنتیکی از بین می‌رود. (مشکل این است که فعالیت تلومراز در اکثر سلول های تمایز یافته از بین می رود.)

تلومرها (شکل 1) نقش مهمی ایفا می کنند: آنها انتهای کروموزوم ها را تثبیت می کنند، که در غیر این صورت، همانطور که سیتوژنتیک ها می گویند، "چسبنده" می شوند، یعنی. مستعد ابتلا به انحرافات مختلف کروموزومی است که منجر به تخریب مواد ژنتیکی می شود. تلومرها از توالی های تکرار شده (1000-2000 بار) (5'-TTAGGG-3') تشکیل شده اند که در مجموع 10-15 هزار جفت نوکلئوتید در هر نوک کروموزومی ارائه می دهند. در انتهای 3، تلومرها دارای یک ناحیه نسبتاً طولانی DNA تک رشته ای (150-200 نوکلئوتید) هستند که در تشکیل یک حلقه از نوع کمند نقش دارد (شکل 2). چندین پروتئین با تلومرها مرتبط هستند و یک "کلاه" محافظ را تشکیل می دهند - این مجموعه نامیده می شود پناهگاه(شکل 3). Shelterin از تلومرها در برابر عمل نوکلئازها و چسبندگی محافظت می کند و ظاهراً دقیقاً این است که یکپارچگی کروموزوم را حفظ می کند.

شکل 2. ترکیب و ساختار تلومر.تقسیم سلولی مکرر در غیاب فعالیت تلومراز منجر به کوتاه شدن تلومرها و پیری همانند سازی.

شکل 3. ساختار کمپلکس تلومری ( پناهگاه). تلومرها در انتهای کروموزوم ها یافت می شوند و از تکرارهای TTAGGG پشت سر هم تشکیل شده اند که به یک برآمدگی تک رشته ای 32 متری ختم می شود. مرتبط با DNA تلومری پناهگاه- مجموعه ای از شش پروتئین: TRF1، TRF2، RAP1، TIN2، TPP1 و POT1.

انتهای محافظت نشده کروموزوم ها توسط سلول به عنوان آسیب به ماده ژنتیکی درک می شود که ترمیم DNA را فعال می کند. کمپلکس تلومری همراه با شلترین، نوک کروموزوم ها را "تثبیت" می کند و از کل کروموزوم در برابر تخریب محافظت می کند. در سلول های پیر، کوتاه شدن حیاتی تلومرها این عملکرد محافظتی را مختل می کند و بنابراین انحرافات کروموزومی شروع به شکل گیری می کند که اغلب منجر به بدخیمی می شود. برای جلوگیری از این اتفاق، مکانیسم‌های مولکولی خاصی تقسیم سلولی را مسدود می‌کنند و سلول به یک حالت می‌رود پیری- توقف برگشت ناپذیر چرخه سلولی در این مورد، سلول تضمین می شود که قادر به تولید مثل نیست، به این معنی که قادر به تشکیل تومور نخواهد بود. در سلول‌هایی که توانایی پیری ضعیفی دارند (که با وجود اختلال عملکرد تلومر تولید مثل می‌کنند)، ناهنجاری‌های کروموزومی ایجاد می‌شوند.

طول تلومرها و سرعت کوتاه شدن آنها به سن بستگی دارد. در انسان طول تلومر از 15 هزار جفت نوکلئوتید (kb) در بدو تولد تا 5 کیلوبایت متغیر است. برای بیماری های مزمن طول تلومر حداکثر در 18 ماهگی است و سپس به سرعت به 12 کیلوبایت کاهش می یابد. در سن پنج سالگی پس از این، سرعت کوتاه کردن کاهش می یابد.

تلومرها در افراد مختلف با سرعت های متفاوتی کوتاه می شوند. بنابراین، این سرعت به شدت تحت تأثیر استرس است. E. Blackburn (برنده جایزه نوبل فیزیولوژی یا پزشکی 2009) دریافت که زنانی که دائماً تحت استرس هستند (مثلاً مادران کودکان مبتلا به بیماری مزمن) تلومرهای کوتاه تری نسبت به همسالان خود دارند (حدود ده سال!). آزمایشگاه E. Blackburn یک آزمایش تجاری برای تعیین "سن بیولوژیکی" افراد بر اساس طول تلومر ایجاد کرده است.

جالب توجه است که موش‌ها تلومرهای بسیار بلندی دارند (50 تا 40 کیلوبایت، در مقایسه با 10 تا 15 کیلوبایت در انسان). در برخی از گونه های موش آزمایشگاهی، طول تلومر به 150 کیلوبایت می رسد. علاوه بر این، در موش ها، تلومراز همیشه فعال است، که از کوتاه شدن تلومرها جلوگیری می کند. با این حال، همانطور که همه می دانند، این موش ها را جاودانه نمی کند. نه تنها این، بلکه آنها تومورها را با سرعت بسیار بالاتری نسبت به انسان ایجاد می کنند، که نشان می دهد کوتاه شدن تلومر به عنوان یک مکانیسم دفاعی تومور در موش ها کار نمی کند.

هنگام مقایسه طول تلومر و فعالیت تلومراز در پستانداران مختلف، مشخص شد که گونه هایی که با پیری سلولی همانندسازی مشخص می شوند، طول عمر و وزن بیشتری دارند. اینها به عنوان مثال نهنگ هایی هستند که طول عمر آنها به 200 سال می رسد. برای چنین موجوداتی، پیری همانندسازی به سادگی ضروری است، زیرا تقسیم‌بندی‌های بیش از حد، جهش‌های زیادی را ایجاد می‌کند که باید به نحوی با آنها مبارزه کرد. احتمالاً پیری تکراری چنین مکانیسم مبارزه ای است که با سرکوب تلومراز نیز همراه است.

پیری سلول های تمایز یافته به طور متفاوتی اتفاق می افتد. هم نورون ها و هم کاردیومیوسیت ها پیر می شوند، اما تقسیم نمی شوند! به عنوان مثال، لیپوفوسین در آنها تجمع می یابد، رنگدانه پیری که عملکرد سلول را مختل می کند و باعث آپوپتوز می شود. با افزایش سن، چربی در سلول های کبد و طحال جمع می شود.

ارتباط بین پیری سلولی مشابه و پیری بدن، به طور دقیق، ثابت نشده است، اما آسیب شناسی مرتبط با سن نیز با پیری سلولی همراه است (شکل 4). نئوپلاسم های بدخیم افراد مسن بیشتر با بافت های تجدید شده همراه است. سرطان در کشورهای توسعه یافته یکی از علل اصلی مرگ و میر است و یک عامل خطر مستقل برای سرطان به سادگی ... سن است. تعداد مرگ و میر ناشی از بیماری های تومور با افزایش سن به طور تصاعدی افزایش می یابد، همانطور که مرگ و میر کلی افزایش می یابد. این به ما می گوید که یک ارتباط اساسی بین پیری و سرطان زایی وجود دارد.

شکل 4. فیبروبلاست های انسانی از خط WI-38 برای حضور فعالیت β-گالاکتوزیداز به صورت هیستوشیمیایی رنگ آمیزی شده اند. آ - جوان؛ ب - پیر (پیر).

تلومراز آنزیمی است که پیش بینی شده است

باید مکانیزمی در بدن وجود داشته باشد که کوتاه شدن تلومرها را جبران کند، این فرض توسط A.M. اولونیکوف. در واقع، در سال 1984 چنین آنزیمی توسط کارول گریدر کشف و نامگذاری شد تلومراز. تلومراز (شکل 5) یک ترانس کریپتاز معکوس است که طول تلومرها را افزایش می‌دهد و کم‌تکثیر آن‌ها را جبران می‌کند. در سال 2009، E. Blackburn، K. Grader و D. Shostak جایزه نوبل را برای کشف این آنزیم و یک سری کار در مورد مطالعه تلومرها و تلومراز دریافت کردند (نگاه کنید به: "جایزه نوبل "بی سن": 2009 به افتخار کار در مورد تلومرها و تلومراز").

شکل 5. تلومرازحاوی یک جزء کاتالیزوری (TERT ترانس کریپتاز معکوس)، RNA تلومراز (hTR یا TERC)، که شامل دو نسخه از تکرار تلومر است و الگویی برای سنتز تلومرها و پروتئین دیسکرین است.

به گفته E. Blackburn، تلومراز در تنظیم فعالیت تقریباً 70 ژن نقش دارد. تلومراز در بافت های ژرمینال و جنینی، در سلول های بنیادی و در حال تکثیر فعال است. در 90 درصد تومورهای سرطانی یافت می شود که تکثیر غیرقابل کنترل سلول های سرطانی را تضمین می کند. در حال حاضر، در میان داروهایی که برای درمان سرطان استفاده می شود، یک مهارکننده تلومراز وجود دارد. اما در اکثر سلول های سوماتیک یک ارگانیسم بالغ، تلومراز فعال نیست.

یک سلول می تواند توسط محرک های زیادی به حالت پیری برسد - اختلال عملکرد تلومر، آسیب DNA، که می تواند توسط تأثیرات محیطی جهش زا، فرآیندهای درون زا، سیگنال های میتوژنیک قوی (بیان بیش از حد انکوژن های Ras، Raf، Mek، Mos، E2F-1 ایجاد شود. و غیره)، اختلالات کروماتین، استرس، و غیره. در واقع، سلول ها در پاسخ به رویدادهای بالقوه سرطان زا، تقسیم نمی شوند - پیر می شوند.

ژنوم گاردین

اختلال عملکرد تلومرها، که زمانی رخ می دهد که کوتاه شوند یا شلترین مختل شود، پروتئین p53 را فعال می کند. این فاکتور رونویسی سلول را به مرحله پیری می رساند یا باعث آپوپتوز می شود. در غیاب p53، ناپایداری کروموزوم، مشخصه کارسینوم های انسانی، ایجاد می شود. جهش در پروتئین p53 در 50٪ از آدنوکارسینوم پستان و در 40-60٪ از آدنوکارسینوم کولورکتال یافت می شود. بنابراین، p53 اغلب "نگهبان ژنوم" نامیده می شود.

تلومراز در بیشتر تومورهای با منشاء اپیتلیال که در افراد مسن رخ می دهد دوباره فعال می شود. تصور می‌شود که فعال‌سازی مجدد تلومراز گام مهمی در فرآیندهای بدخیم است، زیرا به سلول‌های سرطانی اجازه می‌دهد تا از محدودیت هایفلیک «نپیچی» کنند. اختلال عملکرد تلومر باعث ایجاد همجوشی و انحرافات کروموزومی می شود که در غیاب p53 اغلب منجر به بدخیمی می شود.

درباره مکانیسم های مولکولی پیری سلولی

شکل 6. نمودار چرخه سلولی.چرخه سلولی به چهار مرحله تقسیم می شود: 1.G1(پیش مصنوعی) - دوره ای که سلول برای همانندسازی DNA آماده می شود. در این مرحله، اگر آسیب DNA (در حین ترمیم) تشخیص داده شود، ممکن است توقف چرخه سلولی رخ دهد. اگر خطاهایی در همانندسازی DNA تشخیص داده شود و نتوان آنها را با ترمیم اصلاح کرد، سلول وارد مرحله S نمی شود. 2.S(مصنوعی) - زمانی که همانندسازی DNA رخ می دهد. 3. G2(پس از سنتز) - آماده سازی سلول برای میتوز، زمانی که دقت تکثیر DNA بررسی می شود. اگر قطعات کمتر تکثیر شده یا سایر اختلالات در سنتز شناسایی شوند، انتقال به مرحله بعدی (میتوز) رخ نمی دهد. 4. م(میتوز) - تشکیل دوک سلولی، جداسازی (واگرایی کروموزوم) و تشکیل دو سلول دختر (خود تقسیم).

برای درک مکانیسم‌های مولکولی انتقال سلول به حالت پیری، به شما یادآوری می‌کنم که تقسیم سلولی چگونه اتفاق می‌افتد.

فرآیند تکثیر سلولی را تکثیر می گویند. مدت زمانی که یک سلول از تقسیم به تقسیم وجود دارد، چرخه سلولی نامیده می شود. فرآیند تکثیر هم توسط خود سلول - فاکتورهای رشد اتوکرین - و هم ریزمحیط آن - سیگنال های پاراکرین تنظیم می شود.

فعال شدن تکثیر از طریق غشای سلولی انجام می شود، که حاوی گیرنده هایی است که سیگنال های میتوژنیک را درک می کنند - اینها عمدتاً فاکتورهای رشد و سیگنال های تماس بین سلولی هستند. فاکتورهای رشد معمولاً ماهیت پپتیدی دارند (حدود 100 مورد از آنها تا به امروز شناخته شده است). اینها به عنوان مثال فاکتور رشد پلاکتی است که در تشکیل ترومبوز و بهبود زخم نقش دارد، فاکتور رشد اپیتلیال، سیتوکین های مختلف - اینترلوکین ها، فاکتور نکروز تومور، عوامل تحریک کننده کلنی و غیره. پس از فعال شدن تکثیر، سلول از فاز استراحت G0 خارج می شود و چرخه سلولی آغاز می شود (شکل 6).

چرخه سلولی توسط کینازهای وابسته به سیکلین تنظیم می شود که برای هر مرحله از چرخه سلولی متفاوت است. آنها توسط سیکلین ها فعال و توسط تعدادی از بازدارنده ها غیر فعال می شوند. هدف از چنین مقررات پیچیده ای اطمینان از سنتز DNA با حداقل خطاهای ممکن است، به طوری که سلول های دختر دارای مواد ارثی کاملاً یکسان باشند. بررسی صحت کپی DNA در چهار "نقطه بازرسی" چرخه انجام می شود: در صورت تشخیص خطا، چرخه سلولی متوقف می شود و تعمیر DNA فعال می شود. اگر آسیب به ساختار DNA قابل اصلاح باشد، چرخه سلولی ادامه می یابد. در غیر این صورت، بهتر است سلول "خودکشی" کند (با آپوپتوز) تا از احتمال سرطانی شدن جلوگیری کند.

مکانیسم‌های مولکولی منجر به توقف چرخه سلولی برگشت‌ناپذیر توسط ژن‌های سرکوب‌کننده تومور، از جمله p53 و pRB، مرتبط با مهارکننده‌های کیناز وابسته به سیکلین کنترل می‌شوند. سرکوب چرخه سلولی در فاز G1 توسط پروتئین p53 انجام می شود که از طریق مهار کننده کیناز p21 وابسته به سیکلین عمل می کند. فاکتور رونویسی p53 با آسیب DNA فعال می‌شود و عملکرد آن حذف سلول‌هایی است که به طور بالقوه انکوژن هستند (از این رو نام مستعار p53 - "نگهبان ژنوم"). این ایده با این واقعیت پشتیبانی می شود که جهش p53 در 50٪ از تومورهای بدخیم یافت می شود. یکی دیگر از تظاهرات فعالیت p53 با آپوپتوز آسیب دیده ترین سلول ها همراه است.

پیری سلولی و بیماری های مرتبط با افزایش سن

شکل 7. رابطه بین پیری سلول و پیری بدن.

سلول های پیر با افزایش سن جمع می شوند و به بیماری های مرتبط با افزایش سن کمک می کنند. آنها پتانسیل تکثیر بافت را کاهش داده و حوضچه سلول های بنیادی را تخلیه می کنند که منجر به اختلالات بافت دژنراتیو می شود و توانایی بازسازی و تجدید را کاهش می دهد.

سلول های پیر با بیان ژن خاصی مشخص می شوند: آنها سیتوکین های التهابی و متالوپروتئینازهایی ترشح می کنند که ماتریکس بین سلولی را از بین می برند. به نظر می رسد که سلول های پیر التهاب پیری کند را ایجاد می کنند و تجمع فیبروبلاست های قدیمی در پوست باعث کاهش وابسته به سن در توانایی بهبود زخم ها می شود (شکل 7). سلول های قدیمی همچنین از طریق ترشح فاکتور رشد اپیتلیال، تکثیر و بدخیمی سلول های پیش سرطانی مجاور را تحریک می کنند.

سلول های پیر در بسیاری از بافت های انسانی تجمع می یابند و در پلاک های آترواسکلروتیک، زخم های پوستی، مفاصل آرتروز و در ضایعات پرولیفراتیو خوش خیم و پره نئوپلاستیک پروستات و کبد وجود دارند. هنگامی که تومورهای سرطانی تحت تابش قرار می گیرند، برخی از سلول ها نیز وارد مرحله پیری می شوند و در نتیجه عود بیماری را تضمین می کنند.

بنابراین، پیری سلولی تأثیر پلیوتروپی منفی را نشان می دهد، ماهیت آن این است که آنچه برای یک ارگانیسم جوان خوب است می تواند برای یک موجود مسن بد شود. بارزترین مثال فرآیندهای التهاب است. یک واکنش التهابی برجسته به بهبود سریع بدن جوان از بیماری های عفونی کمک می کند. در سنین بالا، فرآیندهای التهابی فعال منجر به بیماری های مرتبط با سن می شود. در حال حاضر به طور کلی پذیرفته شده است که التهاب نقش تعیین کننده ای در تقریباً همه بیماری های مرتبط با سن، از بیماری های تخریب کننده عصبی، ایفا می کند.