Epigenetska modifikacija. Epigenetika: mutacije bez promjene DNK

Epigenetika je relativno novija grana biološke nauke i još nije toliko poznata kao genetika. Podrazumijeva se kao grana genetike koja proučava nasljedne promjene u genskoj aktivnosti tokom razvoja organizma ili diobe ćelije.

Epigenetske promjene nisu praćene preuređivanjem nukleotidnog niza u deoksiribonukleinskoj kiselini (DNK).

U tijelu postoje različiti regulatorni elementi u samom genomu koji kontroliraju funkcioniranje gena, uključujući ovisno o unutarnjim i vanjskim faktorima. Dugo vremena epigenetika nije bila prepoznata jer je bilo malo informacija o prirodi epigenetskih signala i mehanizmima njihove implementacije.

Struktura ljudskog genoma

2002. godine, kao rezultat višegodišnjih napora velikog broja naučnika iz različitih zemalja, završeno je dešifrovanje strukture ljudskog nasljednog aparata, koji je sadržan u glavnom molekulu DNK. Ovo je jedno od izuzetnih dostignuća biologije na početku 21. veka.

DNK, koja sadrži sve nasljedne informacije o datom organizmu, naziva se genom. Geni su pojedinačne regije koje zauzimaju vrlo mali dio genoma, ali u isto vrijeme čine njegovu osnovu. Svaki gen je odgovoran za prijenos podataka o strukturi ribonukleinske kiseline (RNA) i proteina u ljudskom tijelu. Strukture koje prenose nasljedne informacije nazivaju se kodirajućim sekvencama. Projekat Genom je proizveo podatke koji procjenjuju da ljudski genom sadrži više od 30.000 gena. Trenutno, zbog pojave novih rezultata masene spektrometrije, procjenjuje se da genom sadrži oko 19.000 gena.

Genetske informacije svake osobe sadržane su u ćelijskom jezgru i nalaze se u posebnim strukturama koje se nazivaju hromozomi. Svaka somatska ćelija sadrži dva kompletna seta (diploidnih) hromozoma. Svaki pojedinačni set (haploid) sadrži 23 hromozoma - 22 obična (autozoma) i po jedan polni hromozom - X ili Y.

Molekuli DNK, sadržani u svim hromozomima svake ljudske ćelije, su dva polimerna lanca upletena u pravilnu dvostruku spiralu.

Oba lanca zajedno drže četiri baze: adenin (A), citozin (C), gvanin (G) i tiamin (T). Štaviše, baza A na jednom lancu može se povezati samo sa bazom T na drugom lancu, i slično, baza G se može povezati sa bazom C. To se naziva princip uparivanja baza. U drugim varijantama, uparivanje narušava cjelokupni integritet DNK.

DNK postoji u intimnom kompleksu sa specijalizovanim proteinima, a zajedno čine hromatin.

Histoni su nukleoproteini koji su glavni sastojci hromatina. Odlikuje ih stvaranje novih supstanci spajanjem dva strukturna elementa u kompleks (dimer), što je karakteristika za naknadnu epigenetsku modifikaciju i regulaciju.

DNK, koja pohranjuje genetske informacije, se samoreproducira (udvostručuje) sa svakom diobom ćelije, odnosno pravi tačne kopije sebe (replikacija). Tokom diobe ćelije, veze između dva lanca dvostruke spirale DNK se prekidaju i lanci spirale se razdvajaju. Zatim se na svakom od njih gradi po jedan lanac DNK. Kao rezultat, molekula DNK se udvostručuje i formiraju se kćeri ćelije.

DNK služi kao šablon na kojem se odvija sinteza različitih RNK ​​(transkripcija). Ovaj proces (replikacija i transkripcija) odvija se u ćelijskom jezgru i počinje sa regionom gena koji se naziva promotor, gde se proteinski kompleksi vezuju za kopiranje DNK kako bi formirali glasničku RNK (mRNA).

Zauzvrat, potonji služi ne samo kao nosilac DNK informacija, već i kao nosilac ovih informacija za sintezu proteinskih molekula na ribosomima (proces translacije).

Trenutno je poznato da regioni ljudskog gena koji kodiraju proteine ​​(egzoni) zauzimaju samo 1,5% genoma. Većina genoma nije povezana s genima i inertan je u smislu prijenosa informacija. Identifikovane regije gena koje ne kodiraju proteine ​​nazivaju se introni.

Prva kopija mRNA proizvedena iz DNK sadrži cijeli skup egzona i introna. Nakon toga, specijalizovani proteinski kompleksi uklanjaju sve sekvence introna i spajaju egzone zajedno. Ovaj proces uređivanja naziva se spajanje.

Epigenetika objašnjava jedan mehanizam pomoću kojeg ćelija može kontrolirati sintezu proteina koji proizvodi tako što prvo odredi koliko kopija mRNA može biti napravljeno od DNK.

Dakle, genom nije zamrznuti komad DNK, već dinamička struktura, skladište informacija koje se ne mogu svesti samo na gene.

Razvoj i funkcionisanje pojedinačnih ćelija i organizma u celini nisu automatski programirani u jednom genomu, već zavise od mnogo različitih unutrašnjih i spoljašnjih faktora. Kako se znanje akumulira, postaje jasno da u samom genomu postoji više regulatornih elemenata koji kontroliraju funkcioniranje gena. To sada potvrđuju mnoge eksperimentalne studije na životinjama.

Kada se dijele tokom mitoze, ćelije kćeri mogu naslijediti od svojih roditelja ne samo direktne genetske informacije u obliku nove kopije svih gena, već i određeni nivo njihove aktivnosti. Ova vrsta nasljeđivanja genetskih informacija naziva se epigenetsko nasljeđivanje.

Epigenetski mehanizmi regulacije gena

Predmet epigenetike je proučavanje nasljeđivanja aktivnosti gena koje nije povezano s promjenama primarne strukture njihove DNK. Epigenetske promjene imaju za cilj prilagođavanje tijela promjenjivim uvjetima njegovog postojanja.

Termin “epigenetika” prvi je predložio engleski genetičar Waddington 1942. Razlika između genetskih i epigenetskih mehanizama nasljeđivanja leži u stabilnosti i reproduktivnosti efekata.

Genetske osobine su fiksirane na neodređeno vrijeme dok se ne dogodi mutacija u genu. Epigenetske modifikacije se obično odražavaju na ćelije u toku života jedne generacije organizma. Kada se te promjene prenesu na sljedeće generacije, mogu se reproducirati u 3-4 generacije, a zatim, ako nestane stimulativni faktor, te transformacije nestaju.

Molekularnu osnovu epigenetike karakteriše modifikacija genetskog aparata, odnosno aktivacija i represija gena koji ne utiču na primarnu sekvencu nukleotida DNK.

Epigenetska regulacija gena vrši se na nivou transkripcije (vreme i priroda transkripcije gena), tokom selekcije zrelih mRNA za transport u citoplazmu, tokom selekcije mRNA u citoplazmi za translaciju na ribozomima, destabilizacija pojedinih tipova mRNA u citoplazmi, selektivna aktivacija, inaktivacija proteinskih molekula nakon njihove sinteze.

Kolekcija epigenetskih markera predstavlja epigenom. Epigenetske transformacije mogu uticati na fenotip.

Epigenetika igra važnu ulogu u funkcionisanju zdravih ćelija, obezbeđujući aktivaciju i represiju gena, u kontroli transpozona, odnosno delova DNK koji se mogu kretati unutar genoma, kao i u razmeni genetskog materijala u hromozomima.

Epigenetski mehanizmi uključeni su u genomsko otiskivanje, proces u kojem dolazi do ekspresije određenih gena ovisno o tome od kojeg roditelja potiču aleli. Otisak se ostvaruje kroz proces metilacije DNK u promotorima, usled čega se blokira transkripcija gena.

Epigenetski mehanizmi osiguravaju pokretanje procesa u hromatinu kroz modifikacije histona i metilaciju DNK. Tokom protekle dvije decenije, ideje o mehanizmima regulacije transkripcije kod eukariota su se značajno promijenile. Klasični model pretpostavlja da je nivo ekspresije određen faktorima transkripcije koji se vezuju za regulatorne regione gena, koji iniciraju sintezu glasničke RNK. Histoni i nehistonski proteini igrali su ulogu pasivne strukture pakovanja kako bi se osiguralo kompaktno pakovanje DNK u jezgru.

Kasnije studije su pokazale ulogu histona u regulaciji translacije. Otkriven je takozvani histonski kod, odnosno modifikacija histona koja je različita u različitim regijama genoma. Modificirani histonski kodovi mogu dovesti do aktivacije i represije gena.

Različiti dijelovi strukture genoma su podložni modifikacijama. Za krajnje ostatke mogu se vezati metil, acetil, fosfatne grupe i veći proteinski molekuli.

Sve modifikacije su reverzibilne i za svaku postoje enzimi koji ih instaliraju ili uklanjaju.

DNK metilacija

Kod sisara je metilacija DNK (epigenetski mehanizam) proučavana ranije od drugih. Pokazalo se da je u korelaciji sa genskom represijom. Eksperimentalni podaci pokazuju da je metilacija DNK zaštitni mehanizam koji potiskuje značajan dio genoma strane prirode (virusi, itd.).

Metilacija DNK u ćeliji kontroliše sve genetske procese: replikaciju, popravku, rekombinaciju, transkripciju i inaktivaciju X hromozoma. Metilne grupe remete interakcije DNK-proteina, sprečavajući vezivanje transkripcionih faktora. Metilacija DNK utiče na strukturu hromatina i blokira transkripcione represore.

Zaista, povećanje nivoa metilacije DNK korelira sa relativnim povećanjem sadržaja nekodirajuće i repetitivne DNK u genomima viših eukariota. Eksperimentalni dokazi sugeriraju da se to događa zato što metilacija DNK prvenstveno služi kao odbrambeni mehanizam za suzbijanje značajnog dijela genoma stranog porijekla (replicirani translocirajući elementi, virusne sekvence, druge sekvence koje se ponavljaju).

Profil metilacije – aktivacija ili inhibicija – mijenja se ovisno o faktorima okoline. Učinak metilacije DNK na strukturu hromatina je od velike važnosti za razvoj i funkcioniranje zdravog organizma kako bi se suzbio značajan dio genoma stranog porijekla, odnosno repliciranih prolaznih elemenata, virusnih i drugih ponavljajućih sekvenci.

Metilacija DNK događa se reverzibilnom hemijskom reakcijom azotne baze, citozina, što rezultira dodavanjem CH3 metil grupe ugljiku kako bi se formirao metilcitozin. Ovaj proces kataliziraju enzimi DNK metiltransferaze. Za metilaciju citozina potreban je gvanin, što rezultira stvaranjem dva nukleotida odvojena fosfatom (CpG).

Klasteri neaktivnih CpG sekvenci nazivaju se CpG ostrva. Potonji su neravnomjerno zastupljeni u genomu. Većina ih je otkrivena u promotorima gena. Metilacija DNK se dešava u promotorima gena, u transkribovanim regionima, kao iu međugenskim prostorima.

Hipermetilirana ostrva uzrokuju inaktivaciju gena, što remeti interakciju regulatornih proteina sa promotorima.

Metilacija DNK ima dubok utjecaj na ekspresiju gena i konačno na funkciju stanica, tkiva i tijela u cjelini. Utvrđena je direktna veza između visokog nivoa metilacije DNK i broja potisnutih gena.

Uklanjanje metilnih grupa iz DNK kao rezultat odsustva aktivnosti metilaze (pasivna demetilacija) nastaje nakon replikacije DNK. Aktivna demetilacija uključuje enzimski sistem koji pretvara 5-metilcitozin u citozin nezavisno od replikacije. Profil metilacije se mijenja ovisno o okolišnim faktorima u kojima se stanica nalazi.

Gubitak sposobnosti održavanja metilacije DNK može dovesti do imunodeficijencije, maligniteta i drugih bolesti.

Dugo vremena su mehanizam i enzimi uključeni u proces aktivne demetilacije DNK ostali nepoznati.

Acetilacija histona

Postoji veliki broj posttranslacionih modifikacija histona koji formiraju kromatin. Šezdesetih godina prošlog vijeka Vincent Allfrey je identificirao acetilaciju i fosforilaciju histona od mnogih eukariota.

Enzimi za acetilaciju i deacetilaciju histona (acetiltransferaze) igraju ulogu tokom transkripcije. Ovi enzimi kataliziraju acetilaciju lokalnih histona. Histonske deacetilaze potiskuju transkripciju.

Efekat acetilacije je slabljenje veze između DNK i histona zbog promjene naboja, što rezultira time da kromatin postaje dostupan faktorima transkripcije.

Acetilacija je dodavanje kemijske acetilne grupe (aminokiselina lizin) na slobodno mjesto na histonu. Kao i metilacija DNK, acetilacija lizina je epigenetski mehanizam za promjenu ekspresije gena bez utjecaja na originalnu sekvencu gena. Obrazac prema kojem se dešavaju modifikacije nuklearnih proteina nazvan je histonskim kodom.

Modifikacije histona su fundamentalno različite od metilacije DNK. DNK metilacija je vrlo stabilna epigenetska intervencija za koju je vjerojatnije da će biti fiksirana u većini slučajeva.

Velika većina histonskih modifikacija je varijabilnija. Oni utiču na regulaciju ekspresije gena, održavanje strukture hromatina, diferencijaciju ćelija, karcinogenezu, razvoj genetskih bolesti, starenje, popravku DNK, replikaciju i translaciju. Ako modifikacije histona imaju koristi za ćeliju, one mogu trajati prilično dugo.

Jedan od mehanizama interakcije između citoplazme i jezgra je fosforilacija i/ili defosforilacija faktora transkripcije. Histoni su bili među prvim proteinima za koje je otkriveno da su fosforilirani. To se radi uz pomoć protein kinaza.

Geni su pod kontrolom faktora transkripcije koji se mogu fosforilirati, uključujući gene koji regulišu proliferaciju ćelija. S takvim modifikacijama dolazi do strukturnih promjena u molekulama hromozomskih proteina, koje dovode do funkcionalnih promjena u kromatinu.

Pored gore opisanih post-translacionih modifikacija histona, postoje veći proteini, kao što su ubikvitin, SUMO, itd., koji se mogu vezati kovalentnim vezama za amino bočne grupe ciljnog proteina, utičući na njihovu aktivnost.

Epigenetske promjene mogu biti nasljedne (transgenerativno epigenetsko nasljeđivanje). Međutim, za razliku od genetskih informacija, epigenetske promjene mogu se reproducirati u 3-4 generacije, a u nedostatku faktora koji stimulira te promjene, one nestaju. Prenos epigenetskih informacija se dešava tokom procesa mejoze (podela ćelijskog jezgra sa prepolovljenjem broja hromozoma) ili mitoze (podela ćelije).

Modifikacije histona igraju osnovnu ulogu u normalnim procesima i bolestima.

Regulatorne RNK

Molekule RNK obavljaju mnoge funkcije u ćeliji. Jedna od njih je regulacija ekspresije gena. Regulatorne RNK, koje uključuju antisens RNK (aRNA), mikroRNA (miRNA) i male interferirajuće RNK (siRNA), odgovorne su za ovu funkciju.

Mehanizam djelovanja različitih regulatornih RNK ​​je sličan i sastoji se u suzbijanju ekspresije gena, što se ostvaruje komplementarnim dodavanjem regulatorne RNK mRNA, formirajući dvolančanu molekulu (dsRNA). Samo stvaranje dsRNA dovodi do prekida vezivanja mRNA za ribozom ili druge regulatorne faktore, potiskujući translaciju. Također, nakon formiranja dupleksa, može se manifestirati fenomen RNA interferencije - enzim Dicer, otkrivši dvolančanu RNK u ćeliji, "siječe" je na fragmente. Jedan od lanaca takvog fragmenta (siRNA) je vezan za RISC (RNA-induced sincing complex) proteinski kompleks.

Kao rezultat RISC aktivnosti, jednolančani RNA fragment se vezuje za komplementarnu sekvencu mRNA molekula i uzrokuje da mRNA bude prekinuta od strane proteina iz porodice Argonaute. Ovi događaji dovode do supresije ekspresije odgovarajućeg gena.

Fiziološke funkcije regulatornih RNK ​​su raznolike - djeluju kao glavni neproteinski regulatori ontogeneze i dopunjuju "klasičnu" shemu regulacije gena.

Genomski otisak

Osoba ima dvije kopije svakog gena, jednu naslijeđenu od majke, a drugu od oca. Obje kopije svakog gena imaju potencijal da budu aktivne u bilo kojoj ćeliji. Genomski otisak je epigenetski selektivna ekspresija samo jednog od alelnih gena naslijeđenih od roditelja. Genomski otisak utiče na muško i žensko potomstvo. Dakle, utisnuti gen koji je aktivan na majčinom hromozomu će biti aktivan na majčinom hromozomu i "tihi" na očevom hromozomu kod sve muške i ženske dece. Geni podložni genomskom otiskivanju prvenstveno kodiraju faktore koji regulišu embrionalni i neonatalni rast.

Štampanje je složen sistem koji se može pokvariti. Imprinting se opaža kod mnogih pacijenata s hromozomskim delecijama (gubitak dijela hromozoma). Poznate su bolesti koje se javljaju kod ljudi zbog disfunkcije mehanizma otiskivanja.

Prioni

U posljednjoj deceniji pažnju su privukli prioni, proteini koji mogu uzrokovati nasljedne fenotipske promjene bez promjene nukleotidne sekvence DNK. Kod sisara, prionski protein se nalazi na površini ćelija. Pod određenim uslovima, normalni oblik priona se može promeniti, što modulira aktivnost ovog proteina.

Wikner je izrazio uvjerenje da je ova klasa proteina jedna od mnogih koje čine novu grupu epigenetskih mehanizama koji zahtijevaju dalje proučavanje. Može biti u normalnom stanju, ali u izmijenjenom stanju, prionski proteini se mogu širiti, odnosno postati infektivni.

U početku su prioni otkriveni kao infektivni agensi novog tipa, ali se sada vjeruje da predstavljaju opći biološki fenomen i da su nosioci nove vrste informacija pohranjenih u konformaciji proteina. Fenomen priona leži u osnovi epigenetskog nasljeđivanja i regulacije ekspresije gena na posttranslacijskom nivou.

Epigenetika u praktičnoj medicini

Epigenetske modifikacije kontrolišu sve faze razvoja i funkcionalne aktivnosti ćelija. Poremećaj mehanizama epigenetske regulacije direktno je ili indirektno povezan sa mnogim bolestima.

Bolesti epigenetske etiologije uključuju impresijske bolesti, koje se pak dijele na genetske i hromozomske; trenutno postoje ukupno 24 nozologije.

Kod bolesti otiskivanja gena, uočena je monoalelna ekspresija u hromozomskim lokusima jednog od roditelja. Uzrok su tačkaste mutacije u genima koje su različito izražene ovisno o porijeklu majke i oca i dovode do specifične metilacije citozinskih baza u molekulu DNK. To uključuje: Prader-Willi sindrom (delecija u očevom hromozomu 15) - manifestuje se kraniofacijalnim dismorfizmom, niskim rastom, gojaznošću, hipotonijom mišića, hipogonadizmom, hipopigmentacijom i mentalnom retardacijom; Angelmanov sindrom (delecija kritične regije koja se nalazi na 15. majčinom hromozomu), čiji su glavni simptomi mikrobrahicefalija, uvećana donja vilica, izbočeni jezik, makrostomija, rijetki zubi, hipopigmentacija; Beckwitt-Wiedemann sindrom (poremećaj metilacije u kratkom kraku hromozoma 11), koji se manifestuje klasičnom trijadom, uključujući makrozomiju, omfalokele, makroglosiju itd.

Najvažniji faktori koji utiču na epigenom su prehrana, fizička aktivnost, toksini, virusi, jonizujuće zračenje itd. Posebno osjetljiv period na promjene u epigenomu je prenatalni period (posebno dva mjeseca nakon začeća) i prva tri mjeseca nakon rođenja . Tokom rane embriogeneze, genom uklanja većinu epigenetskih modifikacija primljenih od prethodnih generacija. Ali proces reprogramiranja se nastavlja tokom života.

Bolesti kod kojih je poremećaj regulacije gena dio patogeneze uključuju neke vrste tumora, dijabetes melitus, gojaznost, bronhijalnu astmu, razne degenerativne i druge bolesti.

Epigon kod raka karakteriziraju globalne promjene u metilaciji DNK, modifikacija histona, kao i promjene u profilu ekspresije enzima koji modifikuju hromatin.

Tumorske procese karakteriše inaktivacija hipermetilacijom ključnih supresorskih gena i hipometilacijom aktivacijom niza onkogena, faktora rasta (IGF2, TGF) i pokretnih ponavljajućih elemenata koji se nalaze u regionima heterohromatina.

Tako je u 19% slučajeva hipernefroidnih tumora bubrega hipermetilirana DNK CpG ostrva, a kod karcinoma dojke i karcinoma pluća nemalih ćelija pronađena je veza između nivoa acetilacije histona i ekspresije tumorskog supresora - što je nivo acetilacije niži, ekspresija gena je slabija.

Trenutno su već razvijeni i primijenjeni antitumorski lijekovi zasnovani na supresiji aktivnosti DNK metiltransferaza, što dovodi do smanjenja metilacije DNK, aktivacije tumor supresorskih gena i usporavanja proliferacije tumorskih stanica. Tako se za liječenje mijelodisplastičnog sindroma u kompleksnoj terapiji koriste lijekovi decitabin (Decitabine) i azacitidin (Azacitidine). Od 2015. godine, Panibinostat, inhibitor histon deacitilaze, koristi se u kombinaciji s klasičnom kemoterapijom za liječenje multiplog mijeloma. Ovi lijekovi, prema kliničkim studijama, imaju izražen pozitivan učinak na stopu preživljavanja i kvalitetu života pacijenata.

Promjene u ekspresiji određenih gena mogu nastati i kao rezultat djelovanja faktora okoline na ćeliju. U nastanku dijabetesa melitusa i gojaznosti ima ulogu takozvana “hipoteza štedljivog fenotipa”, prema kojoj nedostatak nutrijenata tokom embrionalnog razvoja dovodi do razvoja patološkog fenotipa. U životinjskim modelima identifikovana je DNK regija (Pdx1 lokus) u kojoj je pod uticajem pothranjenosti došlo do smanjenja nivoa acetilacije histona, dok je došlo do usporavanja deobe i poremećene diferencijacije B-ćelija Langerhansovih otočića i razvoja uočeno je stanje slično dijabetes melitusu tipa 2.

Dijagnostičke sposobnosti epigenetike također se aktivno razvijaju. Pojavljuju se nove tehnologije koje mogu analizirati epigenetske promjene (nivo metilacije DNK, ekspresija mikroRNA, posttranslacijske modifikacije histona, itd.), kao što su imunoprecipitacija hromatina (CHIP), protočna citometrija i lasersko skeniranje, što daje razloga vjerovati da će biomarkeri biti identificirani u bliskoj budućnosti za proučavanje neurodegenerativnih bolesti, rijetkih multifaktorskih bolesti i malignih neoplazmi i uveden kao laboratorijske dijagnostičke metode.

Dakle, epigenetika se trenutno ubrzano razvija. Uz to je povezan napredak u biologiji i medicini.

Književnost

1. Ezkurdia I., Juan D., Rodriguez J. M. et al. Višestruki dokazi sugeriraju da može postojati samo 19.000 gena koji kodiraju ljudske proteine ​​// Humana molekularna genetika. 2014, 23(22): 5866-5878.
2. Međunarodni konzorcij za sekvenciranje ljudskog genoma. Početno sekvenciranje i analiza ljudskog genoma // Priroda. 2001, feb. 409 (6822): 860-921.
3. Xuan D., Han Q., Tu Q. et al. Epigenetska modulacija u parodontitisu: interakcija adiponektina i osi JMJD3-IRF4 u makrofagima // Journal of Cellular Physiology. 2016, maj; 231(5):1090-1096.
4. Waddington C. H. Epigenotpye // Endeavour. 1942; 18-20.
5. Bočkov N. P. Klinička genetika. M.: Geotar.Med, 2001.
6. Jenuwein T., Allis C. D. Prevođenje histonskog koda // Science. 2001, 10. avgust; 293 (5532): 1074-1080.
7. Kovalenko T. F. Metilacija genoma sisara // Molekularna medicina. 2010. br. 6. str. 21-29.
8. Alice D., Genuwein T., Reinberg D. Epigenetika. M.: Tehnosfera, 2010.
9. Taylor P. D., Poston L. Programiranje razvoja pretilosti kod sisara // Eksperimentalna fiziologija. 2006. br. 92. str. 287-298.
10. Lewin B. Geni. M.: BINOM, 2012.
11. Plasschaert R. N., Bartolomei M. S. Genomski otisak u razvoju, rastu, ponašanju i matičnim stanicama // Razvoj. 2014, maj; 141 (9): 1805-1813.
12. Wickner R. B., Edskes H. K., Ross E. D. et al. Prionska genetika: nova pravila za novu vrstu gena // Annu Rev Genet. 2004; 38: 681-707.
13. Mutovin G. R. Klinička genetika. Genomika i proteomika nasljedne patologije: udžbenik. dodatak. 3. izdanje, revidirano. i dodatne 2010.
14. Romantsova T. I. Epidemija gojaznosti: očigledni i vjerojatni uzroci // Gojaznost i metabolizam. 2011, br. 1, str. 1-15.
15. Bégin P., Nadeau K. C. Epigenetska regulacija astme i alergijske bolesti // Allergy Asthma Clin Immunol. 2014, 28. maj; 10(1):27.
16. Martínez J. A., Milagro F. I., Claycombe K. J., Schalinske K. L. Epigenetika u masnom tkivu, pretilost, gubitak težine i dijabetes // Napredak u ishrani. 2014, 1. januar; 5 (1): 71-81.
17. Dawson M. A., Kouzarides T. Epigenetika raka: od mehanizma do terapije // Cell. 2012, 6. jul; 150 (1): 12-27.
18. Kaminskas E., Farrell A., Abraham S., Baird A. Sažetak odobrenja: azacitidin za liječenje podtipova mijelodisplastičnog sindroma // Clin Cancer Res. 2005, 15. maj; 11 (10): 3604-3608.
19. Laubach J.P., Moreau P., San-Miguel J.F., Richardson P.G. Panobinostat za liječenje multiplog mijeloma // Clin Cancer Res. 2015, 1. novembar; 21 (21): 4767-4773.
20. Bramswig N. C., Kaestner K. H. Epigenetika i liječenje dijabetesa: neostvareno obećanje? // Trends Endocrinol Metab. 2012, jun; 23 (6): 286-291.
21. Sandovici I., Hammerle C. M., Ozanne S. E., Constância M. Razvojno i ekološko epigenetsko programiranje endokrinog pankreasa: posljedice za dijabetes tipa 2 // Cell Mol Life Sci. 2013, maj; 70 (9): 1575-1595.
22. Szekvolgyi L., Imre L., Minh D. X. et al. Mikroskopski pristupi protočne citometrije i laserskog skeniranja u istraživanju epigenetike // Metode Mol Biol. 2009; 567:99-111.

V.V. Smirnov 1, Doktor medicinskih nauka, prof
G. E. Leonov

Federalna državna budžetska obrazovna ustanova Ruskog nacionalnog istraživačkog univerziteta nazvana po. N. I. Pirogova, Ministarstvo zdravlja Ruske Federacije, Moskva

Organizam sa svojom okolinom tokom formiranja fenotipa. Proučava mehanizme pomoću kojih se na osnovu genetskih informacija sadržanih u jednoj ćeliji (zigotu), zbog različite ekspresije gena u različitim tipovima ćelija, može ostvariti razvoj višećelijskog organizma koji se sastoji od diferenciranih ćelija. Treba napomenuti da su mnogi istraživači još uvijek skeptični prema epigenetici, jer je u njenom okviru dopuštena mogućnost negenomskog nasljeđivanja kao adaptivni odgovor na promjene okoline, što je u suprotnosti sa trenutno dominantnom genocentričnom paradigmom.

Primjeri

Jedan primjer epigenetskih promjena kod eukariota je proces diferencijacije stanica. Tokom morfogeneze, totipotentne matične ćelije formiraju različite pluripotentne stanične loze embrija, koje zauzvrat dovode do potpuno diferenciranih ćelija. Drugim riječima, jedno oplođeno jaje – zigota – se diferencira u različite tipove ćelija, uključujući: neurone, mišićne ćelije, epitel, vaskularni endotel, itd., kroz više podjela. To se postiže aktiviranjem nekih gena, au isto vrijeme inhibiranjem drugih, korištenjem epigenetskih mehanizama.

Drugi primjer se može pokazati na voluharicama. U jesen, prije hladnog vremena, rađaju se s dužom i debljom dlakom nego u proljeće, iako se intrauterini razvoj "proljetnih" i "jesenjih" miševa odvija u gotovo identičnim uvjetima (temperatura, dužina dana, vlažnost itd.) . Istraživanja su pokazala da je signal koji pokreće epigenetske promjene koje dovode do povećanja dužine kose promjena gradijenta koncentracije melatonina u krvi (smanjuje se u proljeće i povećava u jesen). Tako se epigenetske adaptivne promjene (povećanje dužine dlake) induciraju i prije početka hladnog vremena, na koje je prilagođavanje blagotvorno za organizam.

Etimologija i definicije

Termin "epigenetika" (kao i "epigenetički pejzaž") predložio je Conrad Waddington 1942. godine, kao izvedenicu od riječi genetika i epigeneza. Kada je Waddington skovao pojam, fizička priroda gena nije bila u potpunosti poznata, pa ju je koristio kao konceptualni model za način na koji geni mogu komunicirati sa svojom okolinom kako bi proizveli fenotip.

Robin Halliday je definisao epigenetiku kao “proučavanje mehanizama vremenske i prostorne kontrole aktivnosti gena tokom razvoja organizama”. Dakle, termin "epigenetika" može se koristiti za opisivanje bilo kojeg unutrašnjeg faktora koji utječe na razvoj organizma, osim same sekvence DNK.

Moderna upotreba riječi u naučnom diskursu je uža. Grčki prefiks epi- u riječi podrazumijeva faktore koji djeluju „preko” ili „pored” genetskih faktora, što znači da epigenetski faktori djeluju kao dodatak ili kao dodatak tradicionalnim molekularnim faktorima naslijeđa.

Sličnost sa riječju "genetika" dovela je do mnogih analogija u korištenju izraza. "Epigenom" je analogan terminu "genom" i definiše ukupno epigenetsko stanje ćelije. Metafora "genetski kod" je također prilagođena, a termin "epigenetski kod" se koristi za opisivanje skupa epigenetskih karakteristika koje stvaraju različite fenotipove u različitim ćelijama. Široko se koristi izraz „epimutacija“, koji se odnosi na promjenu normalnog epigenoma uzrokovanu sporadičnim faktorima, koji se prenose kroz niz generacija ćelija.

Molekularne osnove epigenetike

Molekularna osnova epigenetike je prilično složena, iako ne utječe na strukturu DNK, već mijenja aktivnost određenih gena. Ovo objašnjava zašto diferencirane ćelije višećelijskog organizma izražavaju samo gene neophodne za njihove specifične aktivnosti. Posebnost epigenetskih promjena je da one opstaju kroz diobu stanica. Poznato je da se većina epigenetskih promjena događa samo u toku života jednog organizma. Istovremeno, ako dođe do promjene u DNK u spermiju ili jajnoj stanici, tada se neke epigenetske manifestacije mogu prenijeti s jedne generacije na drugu. Ovo postavlja pitanje, mogu li epigenetske promjene u organizmu zapravo promijeniti osnovnu strukturu njegovog DNK? (Vidi Evolucija).

U okviru epigenetike, široko se proučavaju procesi kao što su paramutacija, genetski bookmarking, genomski otisak, inaktivacija X hromozoma, efekat položaja, efekti majke, kao i drugi mehanizmi regulacije ekspresije gena.

Epigenetske studije koriste širok spektar tehnika molekularne biologije, uključujući imunoprecipitaciju hromatina (različite modifikacije ChIP-on-chip i ChIP-Seq), in situ hibridizaciju, restrikcijske enzime osjetljive na metilaciju, identifikaciju DNK adenin metiltransferaze (DamID) i bisulfitnu sekvenciju Uz to, sve značajniju ulogu ima upotreba bioinformatičkih metoda (kompjuterska epigenetika).

Mehanizmi

Metilacija DNK i remodeliranje hromatina

Epigenetski faktori utiču na ekspresionu aktivnost određenih gena na nekoliko nivoa, što dovodi do promena u fenotipu ćelije ili organizma. Jedan od mehanizama ovog uticaja je remodeliranje hromatina. Hromatin je kompleks DNK sa histonskim proteinima: DNK je namotana na histonske proteine, koji su predstavljeni sfernim strukturama (nukleozomima), što rezultira njenom zbijanjem u jezgru. Intenzitet ekspresije gena zavisi od gustine histona u aktivno eksprimiranim regionima genoma. Remodeliranje hromatina je proces aktivne promjene "gustine" nukleozoma i afiniteta histona za DNK. To se postiže na dva načina opisana u nastavku.

DNK metilacija

Najdobro proučavani epigenetski mehanizam do sada je metilacija baza citozinske DNK. Intenzivna istraživanja uloge metilacije u regulaciji genetske ekspresije, uključujući i starenje, započela su još 70-ih godina prošlog stoljeća pionirskim radom B. F. Vanyushina i G. D. Berdysheva et al. Proces metilacije DNK uključuje dodavanje metil grupe citozinu kao dio CpG dinukleotida na poziciji C5 citozinskog prstena. Metilacija DNK uglavnom je karakteristična za eukariote. Kod ljudi je oko 1% genomske DNK metilirano. Tri enzima nazvana DNK metiltransferaze 1, 3a i 3b (DNMT1, DNMT3a i DNMT3b) su odgovorna za proces metilacije DNK. Pretpostavlja se da su DNMT3a i DNMT3b de novo metiltransferaze koje formiraju obrazac metilacije DNK u ranim fazama razvoja, a DNMT1 vrši metilaciju DNK u kasnijim fazama života organizma. Funkcija metilacije je aktiviranje/deaktiviranje gena. U većini slučajeva, metilacija dovodi do supresije aktivnosti gena, posebno kada su njegovi promotorski regioni metilirani, a demetilacija dovodi do njegove aktivacije. Pokazalo se da čak i male promjene u stepenu metilacije DNK mogu značajno promijeniti nivo genetske ekspresije.

Histonske modifikacije

Iako se modifikacije aminokiselina u histonima dešavaju u cijeloj proteinskoj molekuli, modifikacije N-repova se javljaju mnogo češće. Ove modifikacije uključuju: fosforilaciju, ubikvitilaciju, acetilaciju, metilaciju, sumoilaciju. Acetilacija je najviše proučavana modifikacija histona. Dakle, acetilacija lizina repa histona H3 pomoću acetiltransferaze K14 i K9 korelira sa transkripcionom aktivnošću u ovoj regiji hromozoma. To se događa zato što acetilacija lizina mijenja njegov pozitivni naboj u neutralan, što onemogućava da se veže za negativno nabijene fosfatne grupe u DNK. Kao rezultat toga, histoni se odvajaju od DNK, što dovodi do slijetanja na "goli" DNK kompleksa SWI/SNF i drugih faktora transkripcije koji pokreću transkripciju. Ovo je “cis” model epigenetske regulacije.

Histoni su u stanju da održe svoje modifikovano stanje i deluju kao šablon za modifikaciju novih histona, koji se vezuju za DNK nakon replikacije.

Mehanizam reprodukcije epigenetskih oznaka bolje je proučavan za metilaciju DNK nego za modifikacije histona. Dakle, enzim DNMT1 ima visok afinitet za 5-metilcitozin. Kada DNMT1 pronađe “hemimetilirano mjesto” (mjesto na kojem je metiliran citozin na samo jednom lancu DNK), on metilira citozin na drugom lancu na istom mjestu.

Prioni

MicroRNA

U posljednje vrijeme mnogo je pažnje privučeno proučavanju uloge male interferirajuće RNK (si-RNA) u procesima regulacije genetske aktivnosti. Interferirajuće RNK mogu promijeniti stabilnost i translaciju mRNA modeliranjem funkcije polisoma i strukture kromatina.

Značenje

Epigenetsko naslijeđe u somatskim stanicama igra ključnu ulogu u razvoju višećelijskog organizma. Genom svih ćelija je gotovo isti, a istovremeno višećelijski organizam sadrži različito diferencirane ćelije koje na različite načine percipiraju signale iz okoline i obavljaju različite funkcije. Epigenetski faktori obezbeđuju „ćelijsku memoriju“.

Lijek

I genetski i epigenetski fenomeni imaju značajan uticaj na zdravlje ljudi. Postoji nekoliko poznatih bolesti koje nastaju zbog poremećene metilacije gena, kao i zbog hemizigotnosti za gen koji podliježe genomskom otiskivanju. Za mnoge organizme dokazana je veza između aktivnosti acetilacije/deacetilacije histona i životnog vijeka. Možda ti isti procesi utiču na očekivani životni vijek ljudi.

Evolucija

Iako se epigenetika prvenstveno razmatra u kontekstu ćelijske memorije, postoji i niz transgenerativnih epigenetskih efekata u kojima se genetske promjene prenose na potomstvo. Za razliku od mutacija, epigenetske promjene su reverzibilne i eventualno mogu biti ciljane (prilagodljive). Budući da većina njih nestaje nakon nekoliko generacija, mogu biti samo privremene adaptacije. Aktivno se raspravlja i o mogućnosti da epigenetika utiče na učestalost mutacija u određenom genu. Pokazalo se da je APOBEC/AID familija proteina citozin deaminaze uključena u genetsko i epigenetsko nasljeđivanje koristeći slične molekularne mehanizme. U mnogim organizmima pronađeno je više od 100 slučajeva transgenerativnih epigenetskih fenomena.

Epigenetski efekti kod ljudi

Genomski otisak i srodne bolesti

Neke ljudske bolesti povezane su s genomskim utiskivanjem, fenomenom u kojem isti geni imaju različite obrasce metilacije ovisno o tome iz kojeg spola potiču. Najpoznatiji slučajevi bolesti povezanih s imprintingom su Angelmanov sindrom i Prader-Willi sindrom. Oba su uzrokovana djelomičnim brisanjem u 15q regiji. To je zbog prisustva genomskog otiska na ovom lokusu.

Transgenerativni epigenetski efekti

Marcus Pembrey i koautori su otkrili da su unuci (ali ne i unuke) muškaraca koji su bili izloženi gladi u Švedskoj u 19. stoljeću imali manje šanse da imaju kardiovaskularne bolesti, ali češće imaju dijabetes, za koji autor sugerira da je primjer epigenetskog naslijeđa. .

Rak i razvojni poremećaji

Mnoge supstance imaju svojstva epigenetskih kancerogena: dovode do povećanja incidencije tumora bez ispoljavanja mutagenog dejstva (na primer: dietilstilbestrol arsenit, heksahlorobenzen i jedinjenja nikla). Mnogi teratogeni, posebno dietilstilbestrol, imaju specifične efekte na fetus na epigenetskom nivou.

Promjene u acetilaciji histona i metilaciji DNK dovode do razvoja raka prostate mijenjajući aktivnost različitih gena. Na aktivnost gena kod raka prostate može uticati ishrana i način života.

2008. godine, američki nacionalni instituti za zdravlje objavili su da će 190 miliona dolara biti potrošeno na istraživanje epigenetike u narednih 5 godina. Prema nekim istraživačima koji su inicirali finansiranje, epigenetika može igrati veću ulogu u liječenju ljudskih bolesti nego genetika.

Epigenom i starenje

Posljednjih godina nakupilo se sve više dokaza da epigenetski procesi igraju važnu ulogu u kasnijem životu. Konkretno, starenjem se javljaju široke promjene u obrascima metilacije. Pretpostavlja se da su ovi procesi pod genetskom kontrolom. Tipično, najveći broj metiliranih citozinskih baza je uočen u DNK izoliranoj iz embrija ili novorođenih životinja, a ta količina se postepeno smanjuje s godinama. Slično smanjenje nivoa metilacije DNK pronađeno je u kultivisanim limfocitima miševa, hrčaka i ljudi. Sistematičan je, ali može biti specifičan za tkivo i gen. Na primjer, Tra et al. (Tra et al., 2002.) upoređujući više od 2000 lokusa u T limfocitima izolovanim iz periferne krvi novorođenčadi, kao i ljudi srednjih i starijih godina, otkrili su da 23 od ovih lokusa podliježu hipermetilaciji, a 6 hipometilaciji s godinama, a Slične promjene u obrascima metilacije otkrivene su i u drugim tkivima: pankreasu, plućima i jednjaku. Teške epigenetske distorzije su identificirane kod pacijenata s Hutchinson-Gilfordovom progirijom.

Pretpostavlja se da demetilacija sa godinama dovodi do hromozomskih preuređivanja kroz aktivaciju mobilnih genetskih elemenata (MGE), koji se obično potiskuju metilacijom DNK (Barbot et al., 2002; Bennett-Baker, 2003). Sistematsko opadanje nivoa metilacije povezano sa starenjem može, barem djelimično, biti odgovorno za mnoge složene bolesti koje se ne mogu objasniti klasičnim genetskim konceptima. Drugi proces koji se odvija u ontogenezi paralelno sa demetilacijom i utiče na procese epigenetske regulacije je kondenzacija hromatina (heterohromatinizacija), što dovodi do smanjenja genetske aktivnosti sa godinama. U brojnim studijama, epigenetske promjene zavisne od starosti također su dokazane u zametnim stanicama; čini se da je smjer ovih promjena genski specifičan.

Književnost

• Nessa Carey. Epigenetika: Kako moderna biologija prepisuje naše razumijevanje genetike, bolesti i naslijeđa. - Rostov na Donu: Feniks, 2012. - ISBN 978-5-222-18837-8.

Bilješke

1. Novo istraživanje povezuje uobičajenu modifikaciju RNK sa gojaznošću
2. http://woman.health-ua.com/article/475.html Epigenetska epidemiologija bolesti povezanih sa starenjem
4. Holliday, R., 1990. Mehanizmi za kontrolu aktivnosti gena tokom razvoja. Biol. Rev. Cambr. Philos. Soc. 65, 431-471
5. Epigenetika. Bio-Medicine.org. Pristupljeno 21.05.2011.
6. V.L. Chandler (2007). "Paramutacija: od kukuruza do miševa". Cell 128(4):641–645. doi:10.1016/j.cell.2007.02.007. PMID 17320501.
7. Jan Sapp, Beyond the Gene. 1987 Oxford University Press. Jan Sapp, "Koncepti organizacije: poluga cilijatnih protozoa". U S. Gilbert ed., Developmental Biology: A Comprehensive Synthesis, (New York: Plenum Press, 1991), 229-258. Jan Sapp, Genesis: The Evolution of Biology Oxford University Press, 2003.
8. Oyama, Susan; Paul E. Griffiths, Russell D. Gray (2001). MIT Press. ISBN 0-26-265063-0.
9. Verdel et al, 2004
10. Matzke, Birchler, 2005
11. O.J. Rando i K.J. Verstrepen (2007). "Vremenske skale genetskog i epigenetskog nasljeđivanja". Cell 128(4):655–668. doi:10.1016/j.cell.2007.01.023. PMID 17320504.
12. Jablonka, Eva; Gal Raz (juni 2009). "Transgeneracijsko epigenetsko naslijeđe: prevalencija, mehanizmi i implikacije za proučavanje nasljeđa i evolucije." The Quarterly Review of Biology 84 (2): 131-176. doi:10.1086/598822. PMID 19606595.
13. J.H.M. Knoll, R.D. Nicholls, R.E. Magenis, J.M. Graham Jr, M. Lalande, S.A. Latt (1989). "Angelman i Prader-Willi sindromi dijele zajedničko brisanje hromozoma, ali se razlikuju po roditeljskom porijeklu delecije." American Journal of Medical Genetics 32(2): 285-290. doi:10.1002/ajmg.1320320235. PMID 2564739.
14. Pembrey ME, Bygren LO, Kaati G, et al.. Transgeneracijski odgovori muške linije specifični za spol kod ljudi. Eur J Hum Genet 2006; 14: 159-66. PMID 16391557. Robert Winston se poziva na ovu studiju u predavanju; pogledajte i diskusiju na Univerzitetu Leeds, ovdje

4910 0

Poslednjih godina medicinska nauka sve više prebacuje svoju pažnju sa proučavanja genetskog koda na misteriozne mehanizme pomoću kojih DNK ostvaruje svoj potencijal: upakovana je i stupa u interakciju sa proteinima u našim ćelijama.

Takozvani epigenetski faktori su nasljedni, reverzibilni i igraju veliku ulogu u očuvanju zdravlja čitavih generacija.

Epigenetske promjene u ćeliji mogu izazvati rak, neurološke i mentalne bolesti, autoimune poremećaje - nije iznenađujuće što epigenetika privlači pažnju liječnika i istraživača iz različitih oblasti.

Nije dovoljno da vaši geni kodiraju ispravan niz nukleotida. Ekspresija svakog gena je nevjerovatno složen proces koji zahtijeva savršenu koordinaciju djelovanja nekoliko molekula koji učestvuju.

Epigenetika postavlja dodatne izazove za medicinu i nauku koje tek počinjemo da razumijemo.

Svaka ćelija u našem tijelu (osim nekoliko izuzetaka) sadrži istu DNK koju su donirali naši roditelji. Međutim, ne mogu svi dijelovi DNK biti aktivni u isto vrijeme. Neki geni rade u ćelijama jetre, drugi u ćelijama kože, a treći u nervnim ćelijama – zbog čega se naše ćelije upadljivo razlikuju jedna od druge i imaju svoju specijalizaciju.

Epigenetički mehanizmi osiguravaju da će ćelija određenog tipa raditi s kodom jedinstvenim za taj tip.

Tokom ljudskog života, određeni geni mogu „uspavati“ ili se iznenada aktivirati. Na ove nejasne promjene utječu milijarde životnih događaja - preseljenje u novo područje, razvod od supruge, odlazak u teretanu, mamurluk ili pokvareni sendvič. Gotovo svi događaji u životu, veliki i mali, mogu uticati na aktivnost određenih gena u nama.

Definicija epigenetike

Epigenetske promjene su nasljedne promjene u ekspresiji gena i staničnom fenotipu koje ne utječu na samu sekvencu DNK. Fenotip se podrazumijeva kao cjelokupni skup karakteristika ćelije (organizma) - u našem slučaju to je struktura koštanog tkiva, biohemijski procesi, inteligencija i ponašanje, ton kože i boja očiju itd.

Naravno, fenotip organizma zavisi od njegovog genetskog koda. Ali što su se naučnici dalje bavili pitanjima epigenetike, postajalo je sve očiglednije da se neke karakteristike tela nasleđuju kroz generacije bez promena u genetskom kodu (mutacije).

Za mnoge je ovo bilo otkriće: tijelo se može promijeniti bez promjene gena i prenijeti te nove osobine na potomke.

Epigenetska istraživanja posljednjih godina dokazala su da faktori okoline – život među pušačima, stalni stres, loša ishrana – mogu dovesti do ozbiljnih poremećaja u funkcionisanju gena (ali ne i u njihovoj strukturi), te da se ti poremećaji lako prenose na buduće generacije. Dobra vijest je da su reverzibilni i da se u nekoj N generaciji mogu rastvoriti bez traga.

Da bismo bolje razumjeli moć epigenetike, zamislimo naše živote kao dugačak film.

Naše ćelije su glumci i glumice, a naša DNK je unaprijed pripremljena skripta u kojoj svaka riječ (gen) daje potrebne komande glumcima. U ovom filmu, epigenetika je režiser. Scenario je možda isti, ali režiser ima moć da ukloni određene scene i dijelove dijaloga. Dakle, u životu epigenetika odlučuje šta će i kako reći svaka ćelija našeg ogromnog tela.

Epigenetika i zdravlje

Najistraženiji aspekt epigenetike je metilacija. Ovo je proces dodavanja metil (CH3-) grupa DNK.

Tipično, metilacija utiče na transkripciju gena – kopiranje DNK u RNK, ili prvi korak u replikaciji DNK.

Studija iz 1969. bila je prva koja je pokazala da metilacija DNK može promijeniti dugoročnu memoriju pojedinca. Od tada je uloga metilacije u razvoju brojnih bolesti postala bolje shvaćena.

Bolesti imunološkog sistema

Drugi naučnici su uvjereni da je metilacija DNK pravi uzrok razvoja reumatoidnog artritisa.

Neuropsihijatrijske bolesti

Uloga metilacije DNK u nastanku Alchajmerove bolesti već je praktično dokazana. Velika studija je otkrila da su čak i u odsustvu kliničkih simptoma, geni u nervnim ćelijama kod pacijenata sklonih Alchajmerovoj bolesti metilirani drugačije nego u normalnom mozgu.

Teorija o ulozi metilacije u nastanku autizma predlaže se dugo vremena. Brojne autopsije koje ispituju mozak bolesnih ljudi potvrđuju da njihove ćelije nemaju dovoljno proteina MECP2 (methyl-CpG-binding protein 2). Ovo je izuzetno važna supstanca koja veže i aktivira metilirane gene. U nedostatku MECP2, funkcija mozga je oštećena.

Onkološke bolesti

Godine 1983. rak je postao prva ljudska bolest koja je povezana s epigenetikom. Tada su naučnici otkrili da su ćelije raka debelog creva mnogo manje metilirane od normalnih crevnih ćelija. Nedostatak metilnih grupa dovodi do nestabilnosti hromozoma i počinje onkogeneza. S druge strane, višak metilnih grupa u DNK "uspava" neke gene odgovorne za suzbijanje raka.

Budući da su epigenetske promjene reverzibilne, daljnja istraživanja utrla su put za inovativnu terapiju raka.

U oksfordskom časopisu Carcinogenesis 2009. godine, naučnici su napisali: “Činjenica da su epigenetske promjene, za razliku od genetskih mutacija, potencijalno reverzibilne i da se mogu vratiti u normalu čini epigenetsku terapiju obećavajućom opcijom.”

Epigenetika je još mlada nauka, ali zahvaljujući višestrukom uticaju epigenetskih promena na ćelije, njeni uspesi su već neverovatni. Šteta što će naši potomci tek za 30-40 godina moći u potpunosti shvatiti koliko to znači za zdravlje čovječanstva.

: magistar farmacije i profesionalni medicinski prevodilac

Epigenetika je relativno nova grana genetike koja se naziva jednim od najvažnijih bioloških otkrića od otkrića DNK. Nekada je bilo da skup gena s kojima smo rođeni nepovratno određuje naše živote. Međutim, sada je poznato da se geni mogu uključiti ili isključiti, te mogu biti izraženi manje ili više pod utjecajem različitih faktora životnog stila.

stranica će vam reći što je epigenetika, kako funkcionira i što možete učiniti da povećate svoje šanse za dobitak na "zdravstvenoj lutriji".

Epigenetika: Promjene u načinu života su ključ za promjenu gena

Epigenetika - nauka koja proučava procese koji dovode do promjena u aktivnosti gena bez promjene sekvence DNK. Jednostavno rečeno, epigenetika proučava efekte vanjskih faktora na aktivnost gena.

Projekat Human Genome identifikovao je 25.000 gena u ljudskoj DNK. DNK se može nazvati kodom koji organizam koristi da se izgradi i obnovi. Međutim, i sami geni trebaju “upute” kojima određuju potrebne radnje i vrijeme za njihovu provedbu.

Epigenetske modifikacije su same upute.

Postoji nekoliko vrsta takvih modifikacija, ali dvije glavne su one koje utječu na metilne grupe (ugljik i vodonik) i histone (proteine).

Da biste razumjeli kako funkcionišu modifikacije, zamislite da je gen sijalica. Metilne grupe deluju kao prekidač svetlosti (tj. gen), a histoni deluju kao regulator svetlosti (tj. regulišu nivo aktivnosti gena). Dakle, vjeruje se da osoba ima četiri miliona ovih prekidača, koji se aktiviraju pod utjecajem načina života i vanjskih faktora.

Ključ za razumevanje uticaja spoljašnjih faktora na aktivnost gena bilo je posmatranje života jednojajčanih blizanaca. Opažanja su pokazala koliko jake promjene mogu biti u genima takvih blizanaca koji vode različite stilove života u različitim vanjskim uvjetima.

Pretpostavlja se da identični blizanci imaju "uobičajene" bolesti, ali to često nije slučaj: alkoholizam, Alchajmerova bolest, bipolarni poremećaj, šizofrenija, dijabetes, rak, Crohnova bolest i reumatoidni artritis mogu se javiti samo kod jednog blizanca, u zavisnosti od različitih faktora. Razlog za to je epigenetski drift- starosne promjene u ekspresiji gena.

Tajne epigenetike: Kako faktori načina života utiču na gene

Istraživanja u epigenetici su pokazala da je samo 5% genskih mutacija povezanih s bolešću potpuno determinističko; na preostalih 95% može se uticati ishranom, ponašanjem i drugim faktorima okoline. Program zdravog načina života omogućava vam da promijenite aktivnost 4000 do 5000 različitih gena.

Mi nismo samo zbir gena sa kojima smo rođeni. Osoba je ta koja je korisnik, on je taj koji kontroliše svoje gene. Pritom, nije toliko važno kakve vam je „genetske mape” priroda dala – bitno je šta radite s njima.

Epigenetika je u povojima i još mnogo toga treba naučiti, ali postoji znanje o glavnim faktorima načina života koji utiču na ekspresiju gena.

1. Ishrana, spavanje i vježbanje

Nije iznenađujuće da ishrana može uticati na stanje DNK. Prehrana bogata prerađenim ugljikohidratima uzrokuje napad na DNK visokim nivoima glukoze u krvi. S druge strane, oštećenje DNK može se poništiti:

• sulforafan (nalazi se u brokoliju);
• kurkumin (nalazi se u kurkumi);
• epigalokatehin-3-galat (nalazi se u zelenom čaju);
• resveratrol (nalazi se u grožđu i vinu).

Kada je spavanje u pitanju, samo sedmica nedostatka sna negativno utiče na aktivnost više od 700 gena. Vežbanje pozitivno utiče na ekspresiju gena (117).

1. Stres, veze, pa čak i misli

Epigenetičari tvrde da na gene ne utječu samo "materijalni" faktori kao što su prehrana, san i vježbanje. Kako se ispostavilo, stres, odnosi s ljudima i vaše misli također su značajni faktori koji utječu na ekspresiju gena. dakle:

• meditacija potiskuje ekspresiju proinflamatornih gena, pomažući u borbi protiv upale, tj. štiti od Alchajmerove bolesti, raka, srčanih bolesti i dijabetesa; Štaviše, efekat takve prakse vidljiv je nakon 8 sati treninga;
• 400 naučnih studija je pokazalo da izražavanje zahvalnosti, ljubaznosti, optimizma i razne tehnike koje angažuju um i telo pozitivno utiču na ekspresiju gena;
• Nedostatak aktivnosti, loša ishrana, stalne negativne emocije, toksini i loše navike, kao i traume i stres pokreću negativne epigenetske promjene.

Trajnost epigenetskih promjena i budućnost epigenetike

Jedno od najuzbudljivijih i najkontroverznijih otkrića je da se epigenetske promjene prenose na sljedeće generacije bez promjene sekvence gena. Dr. Mitchell Gaynor, autor knjige The Gene Therapy Blueprint: Preuzmi kontrolu nad svojom genetskom sudbinom kroz ishranu i način života, vjeruje da je ekspresija gena također naslijeđena.

Epigenetika, kaže dr. Randy Jirtle, pokazuje da smo i mi odgovorni za integritet našeg genoma. Ranije smo vjerovali da sve ovisi o genima. Epigenetika nam omogućava da shvatimo da naše ponašanje i navike mogu uticati na ekspresiju gena u budućim generacijama.

Epigenetika je kompleksna nauka koja ima ogroman potencijal. Stručnjaci imaju još puno posla kako bi utvrdili koji faktori okoline utječu na naše gene, kako možemo (i da li) možemo preokrenuti bolesti ili ih spriječiti što je efikasnije moguće.

Epigenetika je grana genetike koja se relativno nedavno pojavila kao nezavisno polje istraživanja. Ali danas je ova mlada dinamična nauka nudi revolucionarni uvid u molekularne mehanizme razvoja živih sistema.

Jedna od najhrabrijih i najinspirativnijih epigenetskih hipoteza, da je aktivnost mnogih gena podložna vanjskom utjecaju, sada se potvrđuje u mnogim eksperimentima na životinjskim modelima. Istraživači oprezno komentarišu svoje rezultate, ali to ne isključuju Homo sapiens ne zavisi u potpunosti od nasleđa, što znači da može namerno uticati na njega.

U budućnosti, ako se naučnici pokažu u pravu i uspeju da pronađu ključeve mehanizama kontrole gena, ljudi će moći da kontrolišu fizičke procese koji se dešavaju u telu. Starenje bi moglo biti jedan od njih.

Na sl. mehanizam interferencije RNK.

Molekuli dsRNA mogu biti ukosna RNK ili dva uparena komplementarna lanca RNK.
Duge molekule dsRNA se u ćeliji režu (obrađuju) na kratke pomoću enzima Dicer: jedan od njegovih domena specifično veže kraj molekule dsRNA (označen zvjezdicom), dok drugi proizvodi lomove (označen bijelim strelicama) u oba dsRNA lanca.

Kao rezultat, formira se dvolančana RNK dužine 20-25 nukleotida (siRNA) i Dicer prelazi na sljedeći ciklus rezanja dsRNA, vezujući se za njen novoformirani kraj.

Ove siRNA se mogu ugraditi u kompleks koji sadrži protein Argonaute (AGO). Jedan od siRNA lanaca, u kompleksu sa AGO proteinom, pronalazi komplementarne molekule RNK (mRNA) u ćeliji. AGO reže ciljne mRNA molekule, uzrokujući razgradnju mRNA ili zaustavlja translaciju mRNA na ribosomu. Kratke RNK također mogu potisnuti transkripciju (sintezu RNK) gena koji im je homologan u nukleotidnoj sekvenci u jezgru.
(crtež, dijagram i komentar / Nature magazin br. 1, 2007.)

Mogući su i drugi, još nepoznati mehanizmi.
Razlika između epigenetskih i genetskih mehanizama nasljeđivanja je njihova stabilnost i reproducibilnost efekata. Genetski određene osobine mogu se reproducirati neograničeno dok se ne dogodi određena promjena (mutacija) u odgovarajućem genu.
Epigenetske promjene izazvane određenim podražajima obično se reproduciraju tijekom niza ćelijskih generacija u životu jednog organizma. Kada se prenesu na sljedeće generacije, mogu se razmnožavati ne više od 3-4 generacije, a zatim, ako nestane podražaj koji ih je izazvao, postupno nestaju.

Kako ovo izgleda na molekularnom nivou? Epigenetički markeri, kako se ovi hemijski kompleksi obično nazivaju, nisu locirani u nukleotidima koji formiraju strukturnu sekvencu molekula DNK, već direktno preuzimaju određene signale?

Apsolutno u pravu. Epigenetski markeri zaista nisu U nukleotidima, već NA njima (metilacija) ili VAN njih (acetilacija hromatinskih histona, mikroRNA).
Što se događa kada se ovi biljezi prenesu na sljedeće generacije, najbolje je objasniti analogijom s božićnim drvcem. Prelazeći s generacije na generaciju, "igračke" (epigenetski markeri) se potpuno uklanjaju iz njega tokom formiranja blastociste (8-ćelijski embrion), a zatim se, tokom procesa implantacije, "stavljaju" na ista mjesta. gde su bili ranije. To je odavno poznato. Ali ono što je nedavno postalo poznato i što je potpuno revolucioniralo naše razumijevanje biologije, ima veze s epigenetskim modifikacijama stečenim tokom života određenog organizma.

Na primjer, ako je tijelo pod utjecajem određenog utjecaja (toplotni šok, post, itd.), dolazi do stabilne indukcije epigenetskih promjena („kupovina nove igračke“). Kao što se ranije pretpostavljalo, takvi epigenetski markeri se potpuno brišu tokom oplodnje i formiranja embrija i stoga se ne prenose na potomstvo. Ispostavilo se da to nije slučaj. U velikom broju studija posljednjih godina, epigenetske promjene izazvane stresom okoline kod predstavnika jedne generacije otkrivene su kod predstavnika 3-4 sljedeće generacije. To ukazuje na mogućnost nasljeđivanja stečenih karakteristika, što se donedavno smatralo apsolutno nemogućim.

Koji su najvažniji faktori koji uzrokuju epigenetske promjene?

Sve su to faktori koji djeluju tokom osjetljivih faza razvoja. Kod ljudi je to cijeli period intrauterinog razvoja i prva tri mjeseca nakon rođenja. Najvažnije su ishrana, virusne infekcije, pušenje majke tokom trudnoće, nedovoljna proizvodnja vitamina D (zbog izlaganja suncu) i stres majke.
Odnosno, povećavaju adaptaciju tijela na promjenjive uvjete. I još niko ne zna koji „glasnici“ postoje između faktora sredine i epigenetskih procesa.

Ali, osim toga, postoje dokazi da je najosetljiviji period tokom kojeg su moguće velike epigenetske modifikacije perikonceptualni (prva dva mjeseca nakon začeća). Moguće je da pokušaji ciljane intervencije u epigenetske procese i prije začeća, odnosno na zametne stanice i prije formiranja zigota, mogu biti učinkoviti. Međutim, epigenom ostaje prilično plastičan čak i nakon završetka faze embrionalnog razvoja, neki istraživači pokušavaju to ispraviti kod odraslih.

Na primjer, Min Ju Fan ( Ming Zhu Fang) i njene kolege sa Univerziteta Rutgers u New Jerseyju (SAD) otkrile su da kod odraslih, korištenje određene komponente zelenog čaja (antioksidans epigalokatehin galat (EGCG)) može aktivirati gene supresora tumora kroz demetilaciju DNK.

Trenutno se u Sjedinjenim Državama i Njemačkoj već razvija desetak lijekova, čije se stvaranje temeljilo na rezultatima nedavnih studija epigenetike u dijagnostici raka.
Koja su sada ključna pitanja u epigenetici? Kako njihovo rješenje može unaprijediti proučavanje mehanizama (procesa) starenja?

Vjerujem da je proces starenja inherentno epigenetski („kao faza ontogeneze“). Istraživanja u ovoj oblasti su počela tek posljednjih godina, ali ako budu uspješna, čovječanstvo bi moglo imati moćno novo oruđe za borbu protiv bolesti i produženje života.
Ključna pitanja sada su epigenetska priroda bolesti (na primjer, raka) i razvoj novih pristupa njihovoj prevenciji i liječenju.
Ako budemo mogli proučavati molekularne epigenetičke mehanizme bolesti povezanih sa starenjem, moći će se uspješno suprotstaviti njihovom razvoju.

Uostalom, na primjer, pčela radilica živi 6 sedmica, a matica živi 6 godina.
Sa potpunim genetskim identitetom razlikuju se samo po tome što se buduća matica tokom razvoja hrani nekoliko dana više nego obična pčela radilica.

Kao rezultat toga, predstavnici ovih pčelinjih kasti razvijaju nešto drugačije epigenotipove. I, unatoč vanjskoj i biohemijskoj sličnosti, njihov životni vijek se razlikuje 50 puta!

Tokom istraživanja 60-ih godina pokazalo se da se ona smanjuje sa godinama. Ali da li su naučnici napredovali u odgovoru na pitanje: zašto se to dešava?

Mnogo je radova koji ukazuju na to da karakteristike i brzina starenja zavise od uslova rane ontogeneze. Većina to povezuje s korekcijom epigenetskih procesa.

Metilacija DNK se zaista smanjuje s godinama; još uvijek nije poznato zašto se to događa. Jedna verzija je da je to posljedica adaptacije, pokušaja organizma da se prilagodi kako vanjskom stresu tako i unutrašnjem „superstresu“ – starenju.

Moguće je da je DNK "uključen" tokom demetilacije povezane sa starenjem, dodatni adaptivni resurs, jedna od manifestacija procesa vitaukta (kako ga je nazvao izvanredni gerontolog Vladimir Veniaminovič Frolkis) - fiziološkog procesa koji se suprotstavlja starenju.

Da bi se napravile promjene na nivou gena, potrebno je identificirati i zamijeniti mutirano „slovo“ DNK, možda dio gena. Do sada je biotehnološki način izvođenja takvih operacija koji najviše obećava. Ali ovo je još uvijek eksperimentalni smjer i u njemu još nema velikih pomaka. Metilacija je fleksibilniji proces, lakše se mijenja, uključujući i uz pomoć farmakoloških lijekova. Da li je moguće naučiti selektivno kontrolisati? Šta još treba učiniti za ovo?

Metilacija je malo vjerovatna. To je nespecifično, utiče na sve „na veliko“. Možete naučiti majmuna da udara po tipkama klavira i on će proizvoditi glasne zvukove iz njega, ali je malo vjerovatno da će izvesti "Mjesečevu sonatu". Iako postoje primjeri da je uz pomoć metilacije bilo moguće promijeniti fenotip organizma. Najpoznatiji primjer je s miševima - nosiocima mutantnog agouti gena (već sam ga naveo). Povratak na normalnu boju dlake dogodio se kod ovih miševa jer je "defektni" gen "isključen" zbog metilacije.

Ali moguće je selektivno utjecati na ekspresiju gena, a interferirajuće RNK, koje djeluju vrlo specifično, samo na “svoje” su odlične za to. Takav posao se već obavlja.

Na primjer, američki istraživači su nedavno transplantirali ljudske tumorske ćelije u miševe čiji je imuni sistem bio potisnut, koji su se mogli slobodno razmnožavati i metastazirati kod imunodeficijentnih miševa. Naučnici su uspjeli identificirati one koji se eksprimiraju u stanicama koje metastaziraju i, sintetizirajući odgovarajuću interferirajuću RNK i ubrizgavajući je u miševe, blokiraju sintezu RNK prijenosnika "raka" i, shodno tome, potiskuju rast tumora i metastaze.

Odnosno, na osnovu savremenih istraživanja, možemo reći da epigenetski signali leže u osnovi različitih procesa koji se dešavaju u živim organizmima. Šta su oni? Koji faktori utiču na njihovo formiranje? Da li su naučnici u stanju da dešifruju ove signale?

Signali mogu biti veoma različiti. U toku razvoja i stresa to su signali prvenstveno hormonske prirode, ali postoje dokazi da čak i uticaj niskofrekventnog elektromagnetnog polja određene frekvencije čiji je intenzitet milion (!) puta manji od prirodnog elektromagnetnog polja. polje, može dovesti do ekspresije gena proteina toplotnog šoka (HSP70) u poljima ćelijske kulture. U ovom slučaju ovo polje, naravno, ne djeluje “energetski”, već je svojevrsni signalni “okidač” koji “pokreće” ekspresiju gena. Ovdje je još uvijek mnogo misterije.

Na primjer, nedavno otvoren efekat posmatrača(„efekat posmatrača“).
Ukratko, njegova suština je ovo. Kada ozračimo staničnu kulturu, one doživljavaju širok spektar reakcija, od hromozomskih aberacija do radioadaptivnih reakcija (sposobnost da izdrže visoke doze zračenja). Ali ako uklonimo sve ozračene ćelije i prebacimo druge, neozračene ćelije u preostali hranljivi medij, one će pokazati iste reakcije, iako ih niko nije ozračio.

Pretpostavlja se da ozračene ćelije oslobađaju određene epigenetičke „signalizirajuće“ faktore u okolinu, koji izazivaju slične promjene u neozračenim ćelijama. Još niko ne zna kakva je priroda ovih faktora.

Velika očekivanja za poboljšanje kvaliteta života i očekivanog trajanja života povezana su sa naučnim dostignućima u oblasti istraživanja matičnih ćelija. Hoće li epigenetika moći ispuniti obećanje o reprogramiranju ćelija? Postoje li ozbiljni preduslovi za to?

Ako se razvije pouzdana tehnika za “epigenetsko reprogramiranje” somatskih stanica u matične stanice, to će zasigurno biti revolucija u biologiji i medicini. Do sada su učinjeni samo prvi koraci u tom pravcu, ali su ohrabrujući.

Poznata maksima: čovek je ono što jede. Kakav uticaj hrana ima na naše živote? Na primjer, genetičari sa Univerziteta u Melbourneu, koji su proučavali mehanizme ćelijske memorije, otkrili su da nakon što primi jednokratnu dozu šećera, ćelija skladišti odgovarajući hemijski marker nekoliko sedmica.

Postoji čak i poseban odjeljak o epigenetici - Nutritional Epigenetics, koji se posebno bavi pitanjem zavisnosti epigenetskih procesa o nutritivnim karakteristikama. Ove karakteristike su posebno važne u ranim fazama razvoja organizma. Na primjer, kada se beba hrani ne majčinim mlijekom, već suhim formulama na bazi kravljeg mlijeka, dolazi do epigenetskih promjena u ćelijama njegovog tijela, koje, fiksirane mehanizmom imprintinga, vremenom dovode do početka autoimunog procesa. u beta ćelijama pankreasa i, kao posljedicu, dijabetes tipa I.

Na sl. razvoj dijabetesa (slika se povećava kada se klikne kursorom). Kod autoimunih bolesti kao što je dijabetes tipa 1, imunološki sistem osobe napada vlastite organe i tkiva.
Neka autoantitijela počinju se proizvoditi u tijelu mnogo prije nego što se pojave prvi simptomi bolesti. Njihova identifikacija može pomoći u procjeni rizika od razvoja bolesti.
(crtež iz časopisa “U SVIJETU NAUKE”, jul 2007. br. 7)

A neadekvatna (ograničena u broju kalorija) ishrana tokom fetalnog razvoja direktan je put do gojaznosti u odrasloj dobi i dijabetesa tipa II.

Znači li to da je osoba i dalje odgovorna ne samo za sebe, već i za svoje potomke: djecu, unuke, praunuke?

Da, naravno, i to u mnogo većoj mjeri nego što se ranije vjerovalo.

Koja je epigenetska komponenta u takozvanom genomskom otiskivanju?

Kod genomskog otiska, isti gen se fenotipski pojavljuje različito u zavisnosti od toga da li se prenosi na potomstvo od oca ili majke. Odnosno, ako je gen naslijeđen od majke, onda je već metiliran i nije eksprimiran, dok gen naslijeđen od oca nije metiliran i eksprimiran.

Najaktivnije se proučava genomsko utiskivanje u razvoju raznih nasljednih bolesti koje se prenose samo od predaka određenog spola. Na primjer, juvenilni oblik Huntingtonove bolesti manifestira se samo kada je mutantni alel naslijeđen od oca, a atrofična miotonija - od majke.
I to uprkos činjenici da su same bolesti koje uzrokuju ove bolesti apsolutno iste, bez obzira da li su naslijeđene od oca ili majke. Razlike leže u "epigenetskoj praistoriji" uzrokovanoj njihovim prisustvom u majčinim ili, obrnuto, očinskim organizmima. Drugim riječima, oni nose "epigenetički otisak" roda roditelja. Kada su prisutni u tijelu pretka određenog spola, oni su metilirani (funkcionalno potisnuti), a drugog - demetilirani (odnosno, izraženi), au istom stanju nasljeđuju ih potomci, što dovodi (ili ne dovodi) do pojava određenih bolesti.

Proučavali ste efekte zračenja na organizam. Poznato je da niske doze zračenja pozitivno utiču na životni vek voćnih mušica voćne mušice. Da li je moguće trenirati ljudsko tijelo malim dozama zračenja? Aleksandra Mihajloviča Kuzina, koje je izrazio još 70-ih godina prošlog stoljeća, doze koje su otprilike za red veličine veće od pozadinskih dovode do stimulativnog efekta.

U Kerali, na primjer, pozadinski nivo nije 2, već 7,5 puta veći od nivoa „prosječnog Indijanaca“, ali se ni učestalost raka ni stopa smrtnosti od njega ne razlikuju od opće populacije Indijaca.

(Pogledajte, na primjer, najnovije na ovu temu: Nair RR, Rajan B, Akiba S, Jayalekshmi P, Nair MK, Gangadharan P, Koga T, Morishima H, Nakamura S, Sugahara T. Pozadinsko zračenje i incidencija raka u Kerali, Indija-Karanagappally kohortna studija. Health Phys. 2009 Jan;96(1):55-66)

U jednoj od svojih studija analizirali ste podatke o datumima rođenja i smrti 105 hiljada Kijeva koji su umrli između 1990. i 2000. godine. Koji su zaključci izvučeni?

Očekivani životni vijek ljudi rođenih krajem godine (posebno u decembru) pokazao se najdužim, a najkraćim za one rođene u aprilu-julu. Pokazalo se da su razlike između minimalnog i maksimalnog mjesečnog prosjeka veoma velike i dostižu 2,6 godina za muškarce i 2,3 godine za žene. Naši rezultati sugeriraju da koliko dugo će čovjek živjeti u velikoj mjeri ovisi o godišnjem dobu u kojem je rođen.

Da li je moguće primijeniti dobijene informacije?

Šta bi mogle biti preporuke? Na primjer, treba li djecu začeti u proljeće (po mogućnosti u martu) kako bi bila potencijalno dugovječna? Ali ovo je apsurdno. Jednima priroda ne daje sve, a drugima ništa. Tako je i sa "sezonskim programiranjem". Na primjer, u studijama provedenim u mnogim zemljama (Italija, Portugal, Japan) otkriveno je da školarci i studenti rođeni u kasno proljeće - rano ljeto (prema našim podacima - "kratkotrajni") imaju najveće intelektualne sposobnosti. Ove studije pokazuju uzaludnost “primijenjenih” preporuka za rađanje djece tokom određenih mjeseci u godini. Ali ovi radovi su, naravno, ozbiljan razlog za dalja naučna istraživanja mehanizama koji određuju „programiranje“, kao i traženje sredstava za ciljanu korekciju ovih mehanizama kako bi se produžio život u budućnosti.

Jedan od pionira epigenetike u Rusiji, profesor Moskovskog državnog univerziteta Boris Vanjušin, u svom radu „Materijalizacija epigenetike ili male promene sa velikim posledicama“ napisao je da je prošli vek bio vek genetike, a sadašnji vek epigenetika.

Šta nam omogućava da tako optimistično ocjenjujemo poziciju epiginetike?

Nakon završetka programa Ljudski genom, naučna zajednica je bila šokirana: pokazalo se da se informacije o strukturi i funkcionisanju osobe nalaze u otprilike 30 hiljada gena (prema različitim procjenama, to je samo oko 8-10 megabajta informacije). Stručnjaci koji se bave epigenetikom nazivaju ga „drugim informacionim sistemom“ i smatraju da će dešifrovanje epigenetskih mehanizama koji kontrolišu razvoj i funkcionisanje organizma dovesti do revolucije u biologiji i medicini.

Na primjer, brojna istraživanja su već uspjela identificirati tipične obrasce u takvim crtežima. Na osnovu njih ljekari mogu dijagnosticirati nastanak raka u ranoj fazi.
Ali da li je takav projekat izvodljiv?

Da, naravno, iako je to veoma skupo i teško se može primeniti tokom krize. Ali dugoročno - sasvim.

Davne 1970. Vanjušinova grupa u časopisu "priroda" objavljeni podaci o tome šta reguliše diferencijaciju ćelija, što dovodi do razlika u ekspresiji gena. I pričali ste o ovome. Ali ako svaka ćelija organizma sadrži isti genom, onda svaka vrsta ćelije ima svoj epigenom, pa je prema tome DNK različito metilirana. S obzirom da u ljudskom tijelu postoji oko dvjesto pedeset vrsta ćelija, količina informacija može biti kolosalna.

Zbog toga je projekat Human Epigenome vrlo teško (iako ne i beznadežno) implementirati.

On smatra da i najmanji fenomeni mogu imati ogroman uticaj na život osobe: “Ako okolina igra takvu ulogu u promjeni našeg genoma, onda moramo izgraditi most između bioloških i društvenih procesa. To će apsolutno promijeniti način na koji gledamo na stvari.”

Da li je sve tako ozbiljno?

Svakako. Sada, u vezi s najnovijim otkrićima u oblasti epigenetike, mnogi znanstvenici govore o potrebi kritičkog promišljanja mnogih odredbi koje su se činile ili nepokolebljivima ili zauvijek odbačenim, pa čak i o potrebi promjene temeljnih paradigmi u biologiji. Takva revolucija u razmišljanju svakako može imati značajan utjecaj na sve aspekte života ljudi, od njihovog pogleda na svijet i načina života do eksplozije otkrića u biologiji i medicini.

Informacija o fenotipu sadržana je ne samo u genomu, već iu epigenomu, koji je plastičan i može, mijenjajući se pod uticajem određenih stimulansa iz okoline, uticati na ekspresiju gena - KONTRADIKCIJA CENTRALNOJ DOGMI MOLEKULARNE BIOLOGIJE, PREMA DO KOJEG PROTOK INFORMACIJA MOŽE DA IDE SAMO OD DNK DO PROTEINA, ALI NE I PREKO OKETRA.
Epigenetske promjene izazvane u ranoj ontogenezi mogu se zabilježiti mehanizmom imprintinga i promijeniti cjelokupnu kasniju sudbinu osobe (uključujući psihotip, metabolizam, predispoziciju za bolesti, itd.) - ZODIJAKALNA ASTROLOGIJA.
Uzrok evolucije, pored nasumičnih promjena (mutacija) odabranih prirodnom selekcijom, su usmjerene, adaptivne promjene (epimutacije) - KONCEPT KREATIVNE EVOLUCIJE francuskog filozofa (nobelovca za književnost, 1927) Henrija BERGSONA.
Epimutacije se mogu prenositi sa predaka na potomke - NASLJEĐIVANJE STEČENIH KARAKTERISTIKA, LAMARHIZAM.

Na koja će hitna pitanja trebati odgovoriti u bliskoj budućnosti?

Kako dolazi do razvoja višećelijskog organizma, kakva je priroda signala koji tako precizno određuju vrijeme nastanka, strukturu i funkcije različitih organa u tijelu?

Da li je moguće promijeniti organizme u željenom smjeru utjecajem na epigenetske procese?

Da li je korekcijom epigenetskih procesa moguće spriječiti razvoj epigenetski uvjetovanih bolesti, poput dijabetesa i raka?

Koja je uloga epigenetskih mehanizama u procesu starenja, da li je uz njihovu pomoć moguće produžiti život?

Da li je moguće da se trenutno neshvatljivi obrasci evolucije živih sistema (nedarvinistička evolucija) objašnjavaju uključivanjem epigenetskih procesa?

Naravno, ovo je samo moja lična lista; može se razlikovati za druge istraživače.